對(duì)國(guó)內(nèi)32 個(gè)廠家阿司匹林腸溶片的質(zhì)量考察

劉娜 趙興紅 楊天鳴 張昌戎

（蘭州軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所，甘肅 蘭州730000）

阿司匹林，又名乙酰水楊酸，為較溫和的解熱鎮(zhèn)痛藥，有較強(qiáng)的抗炎抗風(fēng)濕作用，并有促進(jìn)尿酸排泄和抗血小板凝集作用，臨床用于頭痛、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥和心腦血管疾病，預(yù)防短暫性腦缺血、中風(fēng)、缺血性心臟病等，預(yù)防心肌梗死、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率[1]。目前主要有原料藥、片劑、膠囊劑、栓劑等劑型，已形成了相當(dāng)?shù)纳a(chǎn)規(guī)模。本實(shí)驗(yàn)針對(duì)阿司匹林腸溶片的多種規(guī)格（25 mg、40 mg、50 mg 和0.3 g） 共計(jì)32 家企業(yè)236 批次進(jìn)行了跨多地域全國(guó)范圍內(nèi)較為全面的質(zhì)量考察[2]，對(duì)臨床用藥提供了一定的參考。

1 儀器與材料

Agilent 1100 高效液相色譜儀（包括在線(xiàn)脫氣機(jī)、四元泵、智能柱溫箱、自動(dòng)進(jìn)樣器、可變波長(zhǎng)檢測(cè)器、化學(xué)工作站；美國(guó)安捷倫公司）；梅特勒- 脫利多AB135-S 和AE100 電子分析天平(瑞士梅特勒公司)；HP-8453 型紫外分光可見(jiàn)光度計(jì)（美國(guó)惠普公司）；ZRS-4 型智能溶出試驗(yàn)儀（天津無(wú)線(xiàn)電廠）。

阿司匹林對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)100113-200603），水為超純水，其余試劑均為分析純。阿司匹林腸溶片為抽檢的32 個(gè)企業(yè)的市售產(chǎn)品。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法

此次質(zhì)量考察中規(guī)格0.3 g 按《中國(guó)藥典》2005 年版（二部）[3]進(jìn)行檢驗(yàn)，規(guī)格25 mg、40 mg 和50 mg 按《化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》 第七冊(cè)WS-10001-(HD-0614)- 2002-2005 進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.2 依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果分析

2.2.1 總檢驗(yàn)結(jié)果 本實(shí)驗(yàn)共檢驗(yàn)樣品數(shù)為236 批次，合格數(shù)為235 批次，占99.58%；不合格數(shù)為1 批次，占0.42%，說(shuō)明該制劑的生產(chǎn)工藝較為成熟。

2.2.2 不同樣品保存條件對(duì)樣品檢驗(yàn)結(jié)果影響分析 本實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)樣品的地域涉及多個(gè)省、直轄市、自治區(qū)，抽樣時(shí)間在3 ～4 月，貯存溫度在7 ～27℃、相對(duì)濕度14 %～75%。結(jié)果表明，不同抽樣地點(diǎn)、保存條件對(duì)樣品檢驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有明顯的影響。

2.2.3 不合格批次的生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)時(shí)間、抽樣地點(diǎn)、保存條件分布與不合格可能原因分析 本次檢驗(yàn)不合格數(shù)1 批次，為31 號(hào)企業(yè)產(chǎn)品，抽樣地點(diǎn)溫度25℃，相對(duì)濕度50%。因?yàn)橹挥? 批次，數(shù)據(jù)太少不能說(shuō)明抽樣地點(diǎn)和保存條件與該批次不合格的相關(guān)性。

2.3 按項(xiàng)目進(jìn)行結(jié)果分析

2.3.1 性狀 本實(shí)驗(yàn)樣品來(lái)自于32 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，其中31個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品為腸溶衣片，1 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品為糖衣片。本次評(píng)價(jià)抽驗(yàn)檢出1 批不合格樣品，不合格項(xiàng)目為含量測(cè)定。該批次不合格項(xiàng)與阿司匹林腸溶片性狀相關(guān)性不大。

2.3.2 鑒別 利用阿司匹林水解生成水楊酸和三氯化鐵的顯色鑒別真?zhèn)?。結(jié)果全部合格，本次評(píng)價(jià)抽驗(yàn)檢出1 批不合格樣品，不合格項(xiàng)目為含量測(cè)定。該批次不合格項(xiàng)與阿司匹林腸溶片鑒別項(xiàng)相關(guān)性不大。

2.3.3 重量差異 阿司匹林腸溶片片重與其處方及生產(chǎn)工藝有關(guān)，因此該檢查項(xiàng)可以間接反映各生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。阿司匹林腸溶片25 mg 涉及24 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，共183 批次；40 mg 涉及1 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，共7 批次；50 mg涉及8 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，共33 批次，0.3 g 涉及2 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，共13 批次。各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的平均片重及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果詳見(jiàn)表1。

結(jié)果表明，各企業(yè)的阿司匹林腸溶片生產(chǎn)工藝存在差異，表現(xiàn)在規(guī)格為25 mg 的24 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品中，27 號(hào)的企業(yè)的平均片重為0.095 4 g，而19 號(hào)企業(yè)產(chǎn)品的平均片重為0.064 2 g；規(guī)格為0.3 g 的2 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品中，24 號(hào)企業(yè)產(chǎn)品為糖衣片。由表7 可知，生產(chǎn)規(guī)格為25 mg的24 個(gè)企業(yè)中，31 號(hào)企業(yè)產(chǎn)品各批次間平均片重RSD值為13.48%(n= 4)，是24 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)中差異最大的，說(shuō)明各企業(yè)生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性存在差異。

2.3.4 游離水楊酸檢查結(jié)果分析 236 批次樣品的游離水楊酸檢查結(jié)果全部符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。不合格項(xiàng)目為含量測(cè)定，由于批次少，與含量不合格是否有相關(guān)性不能分析。

2.3.5 釋放度檢查結(jié)果分析 釋放度是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)，釋放度與原料、輔料、處方組成、包衣用料、藥物晶型、顆粒大小、工藝條件和設(shè)備優(yōu)劣等因素有關(guān)，因此釋放度數(shù)據(jù)能反映出制劑的質(zhì)量情況。各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的釋放度及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果詳見(jiàn)表1。

結(jié)果表明，236 批次合格率100%，其中31 號(hào)企業(yè)產(chǎn)品各批次間釋放度RSD值為12.97%（n= 4），是32 家生產(chǎn)企業(yè)中差異最大的。該企業(yè)有1 批次產(chǎn)品含量不合格，且該批次的釋放度也偏低，6 片分別溶出為83%，75%，83%，79%，79%，74%。

2.3.6 含量測(cè)定結(jié)果分析 236 批次含量測(cè)定結(jié)果合格率為99.58%，含量測(cè)定結(jié)果頻數(shù)分布見(jiàn)圖1，各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的含量測(cè)定結(jié)果及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果詳見(jiàn)表1。結(jié)果表明，目前市售阿斯匹林腸溶片大多數(shù)含量控制穩(wěn)定。236 批次含量測(cè)定結(jié)果中不合格1 個(gè)批次，平均含量為標(biāo)示量的78.9%。該企業(yè)樣品4 批次的平均含量為標(biāo)示量的91.6%，RSD為8.53%（n= 4），與其他企業(yè)比較，該企業(yè)產(chǎn)品含量偏低，批間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差偏大。含量測(cè)定結(jié)果與釋放度結(jié)果具有相關(guān)性，提示該企業(yè)產(chǎn)品工藝穩(wěn)定性可能存在一定問(wèn)題。

圖1 183 批次25 mg（A）、33 批次50 mg（B）、7 批次40 mg（C）、13 批次0.3 g（D）阿司匹林腸溶片含量測(cè)定結(jié)果頻數(shù)分布

表1 各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的測(cè)定結(jié)果及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差統(tǒng)計(jì)分析

2.4 對(duì)檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題的分析

將各企業(yè)含量測(cè)定結(jié)果與釋放度的對(duì)應(yīng)關(guān)系比較詳見(jiàn)表1。結(jié)果表明，測(cè)得釋放度為標(biāo)示量的96% ～109%，而含量測(cè)定結(jié)果只為標(biāo)示量的91.6% ～100.2%，含量測(cè)定結(jié)果與釋放度差值較大，最大相差14.2%。實(shí)驗(yàn)證明腸溶包衣對(duì)釋放度的測(cè)定干擾很大（約30% ～50%），同時(shí)樣品溶液及對(duì)照品溶液在測(cè)定波長(zhǎng)（265 ± 2）nm 處也沒(méi)有最大吸收，這些因素對(duì)測(cè)定結(jié)果影響很大[4]。

3 討論

3.1 總體評(píng)價(jià)

以抽驗(yàn)合格率為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，總體質(zhì)量良好，32 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品236 批次，不合格1 批次，合格率99.58%。本次抽樣覆蓋面廣，從抽樣地點(diǎn)來(lái)看，涉及30 個(gè)省、直轄市、自治區(qū)。檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明各生產(chǎn)企業(yè)工藝穩(wěn)定，如片重差異、釋放度和含量測(cè)定結(jié)果，同一廠家不同批號(hào)樣品之間標(biāo)準(zhǔn)偏差較小。但有的企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性有待加強(qiáng)，但是基本質(zhì)量可控。

3.2 游離水楊酸檢查方法的討論

阿司匹林（乙酰水楊酸）是以水楊酸為原料，在硫酸催化下經(jīng)醋酐乙?；频谩Ｊ紫?，其制劑在生產(chǎn)中因原料未乙?；耆赡芤胨畻钏幔黄浯?，阿司匹林極不穩(wěn)定，在儲(chǔ)存中易水解而游離出水楊酸[4]。水楊酸具有一定的刺激性與毒性，因此對(duì)阿司匹林腸溶片中的游離水楊酸作限量檢查要求，以控制水楊酸的量，保證用藥安全。《中國(guó)藥典》2005 年版（收載規(guī)格0.3 g）及《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》第七冊(cè)（收載規(guī)格25、40 及50 mg）檢查游離水楊酸的方法均為比色法，其檢查原理是水楊酸分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基易與鐵鹽反應(yīng)產(chǎn)生紫堇色（阿司匹林不與鐵鹽反應(yīng)顯色），根據(jù)生成顏色的深淺再與定量的對(duì)照水楊酸在同等條件下生成的顏色進(jìn)行比較，從而達(dá)到限量控制的目的。該方法為目視比色法，在實(shí)際操作中容易出現(xiàn)因加入顯色劑的先后、反應(yīng)速度的快慢、樣品輔料的干擾及個(gè)人視覺(jué)的差異等原因產(chǎn)生誤差，特別是顏色相近時(shí)誤差較大；而且操作繁雜，只能半定量，不易控制。《中國(guó)藥典》2010 年版采用HPLC 法檢查阿司匹林腸溶片中的游離水楊酸。該法專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏度高、快速、準(zhǔn)確，可定量地檢測(cè)出阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的含量，為阿司匹林腸溶片的質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

3.3 含量測(cè)定方法的討論

《中國(guó)藥典》2005 年版（收載規(guī)格0.3 g）采用容量法測(cè)定阿司匹林的含量，須將樣品置研缽中加中性乙醇分次研磨后移入100 mL 容量瓶，研缽用水適量洗滌數(shù)次，洗液并入容量瓶中充分振搖，用水稀釋至刻度，然后再進(jìn)行酸堿中和滴定。這不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且在轉(zhuǎn)移過(guò)程中極易造成樣品的損失，重現(xiàn)性差?！秶?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》第七冊(cè)（收載規(guī)格25、40 及50 mg）采用紫外分光光度法測(cè)定阿司匹林的含量時(shí)，選擇296 nm 波長(zhǎng)處的吸光度，而在此波長(zhǎng)處制劑中的雜質(zhì)游離水楊酸也有吸收（圖2）[4]，專(zhuān)屬性較差，影響阿司匹林含量測(cè)定結(jié)果。該方法溶劑用0.1 M 氫氧化鈉溶液，而阿司匹林在堿性溶液中不穩(wěn)定，也可能影響阿司匹林含量測(cè)定結(jié)果。

圖2 紫外吸收光譜

《中國(guó)藥典》2010 年版[6]采用HPLC 法測(cè)定阿司匹林腸溶片中的阿司匹林含量。該法專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏度高、快速、準(zhǔn)確，可定量地檢測(cè)出阿司匹林腸溶片中阿司匹林的含量，排除了水楊酸及輔料對(duì)含量測(cè)定的干擾，為阿司匹林腸溶片的質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)[7]。

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[3] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：284.

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[6] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：385.

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