曲唑酮治療阿爾茨海默病伴發(fā)精神行為癥狀的臨床研究

衣 磊 張桂敏 孫 波

阿爾茨海默病患者常伴發(fā)精神病性癥狀、抑郁、焦慮及行為紊亂等癥狀，稱之為癡呆的行為和精神癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)。非典型抗精神病藥奧氮平為治療BPSD 的常用藥物。但近年來，非典型抗精神病藥的遠期不良反應(yīng)尤其是病死率增高卻逐漸顯現(xiàn)出來。為此，本文采用曲唑酮與奧氮平對照治療，并比較二者的療效和安全性?，F(xiàn)報道于后。

1 對象和方法

1.1 對象 為2009 年6 月～2010 年12 月在我院住院的阿爾茨海默病患者，均符合CCMD-3 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)三級查房明確診斷。所有患者均伴有精神病性癥狀、抑郁、焦慮及行為紊亂等癥狀，簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)＜24 分，癡呆行為量表(BRSD)≥8 分。共71 例，其中男性39 例，女性32例，平均年齡(72 ±6.2)歲。均聯(lián)合多奈哌齊、茴拉西坦等改善認(rèn)知。

1.2 方法 35 例采用奧氮平治療，2.5～10mg/d;36 例為曲唑酮，50～100mg/d。服藥時間為晚1 次或午晚各1 次。服藥前入組患者先經(jīng)過1 周清洗期，再進入藥物治療期。治療中禁用其他抗精神病藥及鎮(zhèn)靜催眠藥。治療中每日監(jiān)測血壓及心率，每4 周測體重，并實施血常規(guī)、心電圖、肝、腎功、血糖、電解質(zhì)及腦電圖檢查。8 周后以BRSD 評定療效，即減分率75%～100%為痊愈，50%～75%為顯進，25%～50% 為進步，＜25% 為無效。每周以TESS評定藥物不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS11.5 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，組間率的比較采用四格表χ2檢驗，均數(shù)間的相互比較t 檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一資料比較(見表1)。

表1 兩組一般資料比較

由表1 顯示，兩組在平均年齡，治療前MMSE和BRSD 評分方面均無明顯差異(P 均＞0.05)。

2.2 兩組療效比較(見表2)。

表2 兩組療效比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較(見表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均完成8 周系統(tǒng)治療，無患者因不良反應(yīng)停藥。曲唑酮組發(fā)生不良反應(yīng)5 例(13.9%)，而奧氮平組為13 例(37.1%)，曲唑酮組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于奧氮平組(χ2=5.07，P ＜0.05)，其中體重增加和代謝異常的發(fā)生率曲唑酮組明顯低于奧氮平組(P ＜0.05)，而口干、便秘、步態(tài)異常、嗜睡、頭暈、惡心嘔吐及視力模糊方面的發(fā)生率兩組之間則無明顯差異(P ＞0.05)。

3 討 論

阿爾茨海默病所伴發(fā)的精神行為癥狀，不僅決定著患者的生活質(zhì)量，而且會進一步加重患者的認(rèn)知損害，對患者本人及其照料者的生活質(zhì)量造成極大的影響，甚至?xí)颊呒捌浼覍俚娜松戆踩斐晌：Γ?］。BPSD 在癡呆患者中的發(fā)病率極高，國內(nèi)調(diào)查顯示，AD 患者的行為和精神癥狀發(fā)生率幾乎達100%。非典型抗精神病曾為BPSD 的首選藥物而被廣泛應(yīng)用，但非典型抗精神病藥引致的不良反應(yīng)卻逐漸顯現(xiàn)出來。歐洲藥品評價局(EMEA)根據(jù)臨床實驗數(shù)據(jù)宣布:服用奧氮平的老年癡呆患者與服用安慰劑的對照人群相比，其腦血管不良反應(yīng)增加3 倍，死亡率增加2 倍［2］。美國藥品安全委員會(FDA)對另一種非典型抗精神病藥利培酮發(fā)出了類似奧氮平的信息。2005 年，F(xiàn)DA 發(fā)出黑框警告:非典型抗精神病藥物用于老年癡呆癥患者行為障礙的治療與其死亡率增加有關(guān)［3］。

曲唑酮以其良好的療效和較低的不良反應(yīng)在BPSD 中得到了越來越廣泛的應(yīng)用。曲唑酮能阻斷5-HT 回收，增加突觸間隙5-HT 濃度，同時還是一種突觸后膜完全性5-HT1A受體激動劑，其代謝物m-氯苯哌嗪是高效部分5-HT1A受體激動劑，又同時拮抗5-HT2受體。三種效應(yīng)均抗抑郁，可能是曲唑酮在BPSD 中對抑郁焦慮的作用機制［3］。神經(jīng)病理學(xué)及神經(jīng)生化的研究發(fā)現(xiàn):存在精神癥狀的AD 患者在黑質(zhì)中具有較高水平的去甲腎上腺素，5-HT 水平低［4］。曲唑酮可以增加5-HT 水平同時可以阻斷ɑ1和H1受體，通過擬五羥色胺(5-HT)能而增加γ-氨基丁酸(GABA)能，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，減少癡呆患者的攻擊行為［4］。這些方面可能正是能對BPSD 中的精神病性癥狀以及紊亂行為產(chǎn)生作用的原因。

諸多研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平最常見的不良反應(yīng)為體重增加和代謝異常，約7%患者因不良反應(yīng)停藥。而曲唑酮的不良反應(yīng)較少，程度較輕。最常見的不良反應(yīng)包括倦睡、視力模糊、頭暈、胃腸道反應(yīng)等，偶有嚴(yán)重不良反應(yīng)，但不多見。

綜上所述，曲唑酮治療BPSD 療效確切，而在安全性方面相比也優(yōu)于奧氮平。

1 Ballard C，Gray A，Ayre G.Psychotic symptoms，aggression and restlessness in dementia［J］.Rev Neurol(Paris)，1999，155(Supp1 4):44～52.

2 Odagski Y，Toyoshima R，Yamauchi T.Trazodone and its active metabolite m-chlorophenylpiperazine as partial agonists at 5-HT1Areceptors assessd by［35S］GTP gamma S binding［J］.J Psychopharmacol，2005，19(3):235～241.

3 Shinosaki K，Nishikawa T，Takeda M.Neurobilolgical basis of behavioral and psychological symptoms in dementia of the Alzheimer type［J］.Psychiatry Clin Neurosci，2000，54(6):611～620.

4 Mendelson WB.A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia［J］.J Clin Psychiatry，2005，66(4):469～476.