半乳糖凝集素－3及其相關(guān)抑制劑的研究進(jìn)展

徐 躍，楊仙玉

(浙江農(nóng)林大學(xué) 林業(yè)與生物技術(shù)學(xué)院，浙江 臨安 311300)

半乳糖凝集素(galectin)家族具有保守的氨基酸序列，能專(zhuān)一性識(shí)別β－半乳糖苷，屬動(dòng)物凝集素家族［1］。目前已分離、鑒定有15種galectin［2］。galectin－3是galectin 家族中唯一的嵌合型代表［1］。galectin－3在人類(lèi)基因組中由單個(gè)基因 LGALS3 編碼，位于染色體 14，q21－q22，總長(zhǎng)約17 kb，包含5個(gè)內(nèi)含子和6個(gè)外顯子［1］。該蛋白含251個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量為31000，有3個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域［3］:(1)12個(gè)氨基酸殘基組成的N端結(jié)構(gòu)域，其中的Ser6磷酸化位點(diǎn)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞靶向的作用;(2)富含Gly、Tyr、Pro串聯(lián)重復(fù)序列的類(lèi)膠原結(jié)構(gòu)，作為基質(zhì)金屬蛋白酶的底物;(3)C端的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域(carbohydrate recognition domain，CRD)，包含Bcl－2 家族同源序列 BH1 中的保守基序 NWGR［1］。galectin－3主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，也可在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)，或通過(guò)非經(jīng)典途徑(不通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的加工)分泌到細(xì)胞膜表面［4］。

galectin－3廣泛存在于正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中，通過(guò)與各種胞內(nèi)配體和胞外配體的相互作用涉及腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的多種機(jī)制，包括腫瘤細(xì)胞的黏附、分化、凋亡和轉(zhuǎn)移等［4－6］。因此，galectin－3 成為近年來(lái)備受關(guān)注的腫瘤診斷和治療新靶點(diǎn)［3，7－8］。目前，包括多糖、galectin－3C、多肽、抗體、核酸類(lèi)等多種抑制劑已相繼被研發(fā)出來(lái)［9］。本文對(duì)galectin－3在腫瘤細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移中的作用以及galectin－3相關(guān)抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 galectin－3在腫瘤細(xì)胞凋亡中的作用

1.1 細(xì)胞內(nèi)galectin－3的抗凋亡作用

大量研究表明，細(xì)胞內(nèi)galectin－3可抑制多種物質(zhì)誘導(dǎo)的凋亡，具有抵抗細(xì)胞凋亡的作用［1，3，9］。1996年，首次報(bào)道galectin－3cDNA轉(zhuǎn)染的T淋巴瘤細(xì)胞能抵抗由抗Fas抗體或星形孢菌素誘導(dǎo)的凋亡［6］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染galectin－3表達(dá)載體的Burkitt淋巴瘤細(xì)胞能抵抗由抗Fas抗體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［1］。轉(zhuǎn)染galectin－3表達(dá)載體的人前列腺癌細(xì)胞也增強(qiáng)了對(duì)順鉑和依托泊苷誘導(dǎo)凋亡的抵抗性［3］。galectin－3還能保護(hù)乳腺癌細(xì)胞免于染料木黃酮、順鉑、TNF－α、輻射、NO 等因子誘導(dǎo)的凋亡和失巢凋亡(anoikis)［3，6－7，9］。

細(xì)胞內(nèi)galectin－3抗凋亡作用的分子機(jī)制尚在研究中。Bcl－2是一種 galectin－3 細(xì)胞內(nèi)配體，與galectin－3的CRD 相結(jié)合［1］。在凋亡因子刺激下，galectin－3在線粒體膜上富集，表現(xiàn)出與Bcl－2類(lèi)似的活性，如防止線粒體損傷和細(xì)胞色素C釋放或 caspase－3 激活等。galectin－3的C端與Bcl－2 家族的BH1 域都含有 NWGR(Asp－Trp－Gly－Arg)基序，該基序被認(rèn)為是抑制凋亡活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)［10］。用Ala代替基序中的Gly會(huì)使galectin－3喪失對(duì)順鉑誘導(dǎo)凋亡的抵抗能力［10］。這些研究結(jié)果表明，galectin－3與Bcl－2可能存在相似的抗凋亡細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，galectin－3可能通過(guò)與Bcl－2的結(jié)合或調(diào)節(jié)Bcl－2易位至線粒體而發(fā)揮抗凋亡作用［11］。

Ser6磷酸化的galectin－3(P－GAL3)通過(guò)激活非經(jīng)典凋亡途徑，對(duì)增強(qiáng)TRAIL敏感性起著關(guān)鍵作用，并確定P－GAL3作為PTEN的一種新調(diào)節(jié)蛋白［3］。galectin－3的Ser6發(fā)生磷酸化后，與配體的親和力顯著降低;而去磷酸化后，galectin－3的親和力又完全恢復(fù)，顯示Ser6磷酸化能調(diào)節(jié)galectin－3抗凋亡信號(hào)通路活性［4］。

此外，galectin－3與凋亡調(diào)節(jié)因子p53誘導(dǎo)的抗凋亡活性有關(guān)［9］。galectin－3 還是wnt/β－連環(huán)蛋白(catenin)經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［1］。

1.2 細(xì)胞外galectin－3的抗凋亡作用

分布于細(xì)胞外的galectin－3能夠介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)黏附，保護(hù)細(xì)胞免于凋亡［3］。galectin－3 的過(guò)表達(dá)顯著增強(qiáng)了人乳腺癌細(xì)胞對(duì)層黏連蛋白、纖維連接蛋白和玻連蛋白的吸附作用，從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)各種凋亡刺激的抵抗能力［6］。在人肺成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中加入外源性galectin－3可刺激細(xì)胞增殖，該細(xì)胞增殖能被乳糖抑制，表明galectin－3通過(guò)與細(xì)胞表面糖復(fù)合物的結(jié)合，刺激成纖維細(xì)胞增殖，從而保護(hù)細(xì)胞免于凋亡，但具體機(jī)制尚不明確［6］。

1.3 細(xì)胞外galectin－3的促凋亡作用

腫瘤細(xì)胞分泌galectin－3有助于誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞中T細(xì)胞的凋亡，致使演進(jìn)中的腫瘤細(xì)胞逃逸免疫調(diào)節(jié)［6］，從而促進(jìn)腫瘤的增殖。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外galectin－3能誘導(dǎo)包括血液周邊單核球細(xì)胞在內(nèi)的人類(lèi)T細(xì)胞凋亡［1］。不同的T細(xì)胞淋巴細(xì)胞株對(duì)galectin－3促凋亡作用具有不同的敏感性，自身不表達(dá)galectin－3的T細(xì)胞株(如Jurkat，CEM和MOLT－4)比高水平表達(dá)內(nèi)源 galectin－3的細(xì)胞株(如SKW6.4和H9)對(duì)外源性的galectin－3更具有敏感性［6］。

galectin－3對(duì)T細(xì)胞的促凋亡作用可促進(jìn)腫瘤的增殖和演進(jìn)，但galectin－3誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜。細(xì)胞外galectin－3與細(xì)胞表面糖蛋白CD7/CD29的復(fù)合物能觸發(fā)線粒體相關(guān)的凋亡信號(hào)通路，包括釋放細(xì)胞色素C和激活caspase－3等，顯示CD7和CD29在此機(jī)制中起著重要作用［6］。galectin－3 結(jié)合T 細(xì)胞死亡受體 CD95(Apo－1/Fas)蛋白，從而調(diào)節(jié)CD95介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路［1］。細(xì)胞外galectin－3還能結(jié)合T細(xì)胞受體(TCR)，降低 T細(xì)胞活性［4］。

galectin－3對(duì)不同細(xì)胞的抗(促)凋亡作用取決于細(xì)胞類(lèi)型和刺激的性質(zhì)［12］。在腫瘤發(fā)生時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的galectin－3發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞凋亡的作用;分泌到細(xì)胞外的galectin－3，一方面起著誘導(dǎo)免疫細(xì)胞(特別是T細(xì)胞)的凋亡，另一方面又保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于凋亡，從而利于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［4］。

2 galectin－3在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的作用

galectin－3參與血管形成、與ECM的作用、腫瘤栓塞及腫瘤細(xì)胞溢出等腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要步驟。新血管的形成是腫瘤細(xì)胞在原發(fā)部位和繼發(fā)部位生長(zhǎng)的必須條件，同時(shí)提供腫瘤細(xì)胞隨血流傳播的途徑［5］。galectin－3的糖親和性能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，刺激體內(nèi)和體外毛細(xì)血管的形成［5］。galectin－3 與ECM 中的層黏蛋白(laminin)、Lamp1、Lamp2、IgE和Mac－2等蛋白結(jié)合而增強(qiáng)細(xì)胞與ECM的黏附作用［13］。galectin－3直接調(diào)節(jié)如整合素類(lèi)的黏附分子的分泌，而整合素與層黏蛋白的結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞與ECM的黏附，從而間接促進(jìn)細(xì)胞與ECM 的結(jié)合［5］。Mac－2結(jié)合蛋白在黑色素瘤細(xì)胞表面與galectin－3相互作用可誘導(dǎo)同型細(xì)胞聚集，這種聚集作用可被乳糖或抗 galectin－3抗體抑制［5］。galectin－3聚集腫瘤細(xì)胞、栓塞微血管，從而增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能［5］。

此外，galectin－3能夠抑制腫瘤細(xì)胞的失巢凋亡，使腫瘤細(xì)胞易于隨血液傳播而不發(fā)生凋亡，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與基底內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移［5］。galectin－3的MMP－2裂解產(chǎn)物可能對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移也有一定作用［14］。

3 galectin－3抑制劑

在腫瘤細(xì)胞凋亡和轉(zhuǎn)移中，galectin－3主要是通過(guò)經(jīng)典的受體－配體作用發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［15］。因此，利用糖類(lèi)、galectin－3C、多肽、抗體和核酸類(lèi)藥物等 galectin－3抑制劑，干預(yù)galectin－3與內(nèi)源性配體結(jié)合等途徑，能調(diào)節(jié)由galectin－3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞黏附、血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移等。galectin－3抑制劑在不同小鼠活體模型和人類(lèi)癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中取得了一定的抗腫瘤效果［8］。幾種主要的galectin－3抑制劑對(duì)癌細(xì)胞的作用見(jiàn)表1。

表1 幾種主要的galectin－3抑制劑在不同小鼠活體模型和人類(lèi)癌細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)效果

3.1 糖類(lèi)

3.1.1 天然多糖 柑橘果膠(Citrus Pectin，CP)是從柑橘類(lèi)植物細(xì)胞壁中提取的一種多支鏈天然多糖，主要成分是半乳糖［20］。改性柑橘果膠(MCP)則是CP經(jīng)過(guò)特定pH值和溫度處理后，分支結(jié)構(gòu)減少、更富含半乳糖和糖鏈結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物［19］。CP和MCP自身對(duì)細(xì)胞galectin－3的表達(dá)和分泌無(wú)影響。MCP作為galectin－3的高親和力配體與galectin－3的CRD作用，競(jìng)爭(zhēng)抑制體內(nèi)galectin－3配體［19］。MCP對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制在一定濃度內(nèi)呈量效依賴(lài)關(guān)系。當(dāng)MCP達(dá)到一定濃度時(shí)，腫瘤細(xì)胞表面galectin－3位點(diǎn)幾乎被MCP結(jié)合封閉，從而阻斷細(xì)胞間的相互識(shí)別和聚集，阻止腫瘤細(xì)胞從血管獲取營(yíng)養(yǎng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)［20］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MCP具有抑制腫瘤細(xì)胞同型聚集和異型黏附作用［20］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，口服 MCP 可抑制鼠前列腺癌［20］、人乳腺癌［19］、黑色素瘤［20］、脾臟原位腫瘤的自發(fā)轉(zhuǎn)移和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移［20］。

3.1.2 化學(xué)修飾性糖類(lèi) 運(yùn)用糖簇效應(yīng)和構(gòu)效關(guān)系對(duì)單糖及寡糖衍生物、擬糖聚合物抑制劑進(jìn)行化學(xué)修飾，增強(qiáng)了與galectin－3 的親和力［9］。

單糖及寡糖抑制劑包括經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的半乳糖、乳果糖胺、硫代二聚半乳糖、N－乙酰乳糖胺(LacNAc)和麥芽糖衍生物等。已有研究表明，lactulosyl－L－leucine(LL)［22－23］、Td131_1［24］、半乳糖C4 三唑取代化合物［15］等單糖及寡糖抑制劑［25－27］能不同程度地抑制galectin－3 的功能，阻斷腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。LacNAc衍生物包括合成乳果糖胺［15，28］、O－半乳糖醛肟［15，29］、3'－氨基－N－乙酰乳糖胺衍生物［9］等。其中，3種合成乳果糖胺都能不同程度的抑制galectin－3與高度糖基化蛋白90K的結(jié)合，并選擇性調(diào)控腫瘤進(jìn)程中的腫瘤細(xì)胞凋亡、同型細(xì)胞聚集和內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)建成等［15］。51種合成O－半乳糖醛肟中，對(duì)galectin－3 的抑制作用最強(qiáng)的解離常數(shù)(Kd)值為180μmol/L。后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，合成的3C－三唑－1－基－O－半乳糖醛肟對(duì)galectin－3 的抑制作用更強(qiáng)，Kd為11 μmol/L［15］。在合成的12 種3'－氨基－N－乙酰乳糖胺衍生物中得到最佳的抑制劑 3'－(4－甲氧－2，3，5，6－四氟苯酰胺)衍生物?；诖艘种苿┡cgalectin－3形成晶體的3D結(jié)構(gòu)分析，獲得了最小Kd為320 nmol/L的新抑制劑［9］。

多價(jià)的擬糖聚合物是以非糖成分為骨架分子，連接有大量單糖或寡糖的高分子糖聚合物［9］。研究表明，一種剛性多價(jià)分子表現(xiàn)出糖簇效應(yīng)和對(duì)不同galectin的選擇性［9］。

3.2 galectin－3C

galectin－3能通過(guò)N端和C端相互作用而自身聯(lián)結(jié)，其二聚體和多聚體的形成對(duì)galectin－3的抗凋亡活性起了很重要的作用，而galectin－3N端具有g(shù)alectin－3發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)所必需的Ser6磷酸化位點(diǎn)［30］。

galectin－3C是galectin－3N 端截?cái)嗟亩嚯模扇苄灾亟Mgalectin－3C保留了CRD，能與內(nèi)源 galectin－3競(jìng)爭(zhēng)糖基結(jié)合位點(diǎn)。同時(shí)，galectin－3C由于缺乏N端和Ser6，而不能發(fā)生自身聯(lián)結(jié)和磷酸化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移［16］。John 等［16］將35S標(biāo)記的galectin－3C(143 個(gè)氨基酸殘基)作用于人乳腺癌原位裸鼠移植模型，galectin－3C作為galectin－3的競(jìng)爭(zhēng)抑制物，可顯著抑制小鼠乳腺癌腫的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，且無(wú)明顯毒副作用。對(duì)小鼠SAS Proc混合模型的實(shí)驗(yàn)研究，也證實(shí)galectin－3C治療后出現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)的退化［30］。galectin－3C的治療可減少原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移率，但對(duì)已出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶作用甚微［16］。已表達(dá)galectin－3的原發(fā)滲出性淋巴瘤細(xì)胞，轉(zhuǎn)染galectin－3C后，進(jìn)一步促使抗Fas抗體誘導(dǎo)的凋亡，其凋亡程度增加了90%～95%［30］。

3.3 多肽

Zou等［18］通過(guò)組合噬菌體展示技術(shù)篩選特異性結(jié)合ga－lectin－3 CRD的多肽抑制劑，實(shí)驗(yàn)顯示合成多肽與細(xì)胞表面galectin－3或純化重組galectin－3(Kd17～80 nmol/L)的親和力極高，其中高特異性和高親和力的多肽G3－A9和G3－C12能有效阻斷galectin－3和腫瘤特異性糖抗原TFAg(Thomsen－Friedenreich glycoantigen)的相互作用，進(jìn)而顯著抑制流動(dòng)條件下人乳腺癌細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的滾動(dòng)和異型黏附，以及同型癌細(xì)胞的聚集。以Tyr－Xaa－Tyr序列為基本序列構(gòu)建的20種五肽 (Xaa－Tyr－Xaa－Tyr－Phe)肽庫(kù)中16號(hào)五肽 (Thr－Tyr－Asp－Tyr－Phe)對(duì)galectin－3和CG－14(chicken galectin－14)的選擇性最高［15］。利用熒光標(biāo)記的galectin－1 和galectin－3 對(duì)三個(gè)隨機(jī)的六糖肽庫(kù)進(jìn)行的微球篩選得到了對(duì)galectin－3選擇性較高的(N端/C端)β－半乳糖基化蘇氨酸(Lac(βⅠ－O)Thr)，具有競(jìng)爭(zhēng)抑制內(nèi)源 galectin－3的作用［15］。由噬菌體展示技術(shù)獲得的多肽P－30(HGRFILPWWYAFSPS)能干擾galectin－3與T抗原的相互作用，從而有效抑制癌細(xì)胞與臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的黏附［23］。此外，脂聯(lián)素也能在mRNA水平下調(diào)單核細(xì)胞中的galectin－3的表達(dá)［31］。

3.4 抗體

1986年，首次有研究報(bào)道了針對(duì)特異性凝集素的單克隆抗體能抑制小鼠黑色素瘤和纖維肉瘤細(xì)胞的同型聚集和黏附，并減少黑色素瘤和纖維肉瘤的肺轉(zhuǎn)移灶［8］。Glinskii等［17］研究發(fā)現(xiàn)抗galectin－3的單克隆抗體特異性作用于β－半乳糖苷介導(dǎo)的腫瘤－內(nèi)皮細(xì)胞黏附，能有效減少小鼠體內(nèi)乳腺癌和前列腺癌的肺和骨骼轉(zhuǎn)移灶形成。抗galectin－3單克隆抗體抑制流動(dòng)條件下人乳腺癌細(xì)胞向HUVECs的滾動(dòng)和異型黏附［14］。有研究表明，抗糖抗體也可作為galectin－3抑制劑［9］。

3.5 核酸類(lèi)藥物

Honjo等［21］研究表明，反義寡核苷酸抑制乳腺癌細(xì)胞株(MDA－MB－435)中 galectin－3 mRNA 的表達(dá)，部分逆轉(zhuǎn)了體外癌細(xì)胞的惡性表型，并顯著降低體內(nèi)癌細(xì)胞的成瘤性，抑制裸鼠腫瘤的增長(zhǎng)。Riss等［32］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用siRNA干擾galectin－3基因表達(dá)后，垂體瘤細(xì)胞增殖能力降低，凋亡速度加快，表明galectin－3與垂體瘤細(xì)胞的增殖與凋亡有密切關(guān)系。siRNA轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞株RL9522后，galectin－3 mRNA和蛋白表達(dá)水平可下調(diào)70%～90%，使RL9522細(xì)胞G1期上升，S期下降;整聯(lián)蛋白βⅠ表達(dá)降低;對(duì)細(xì)胞外纖維黏連蛋白黏附性顯著降低［33］。利用RNA干擾技術(shù)抑制人大腸癌細(xì)胞系LOVO中g(shù)alectin－3的表達(dá)，可使細(xì)胞增殖減慢，凋亡增加［34］。慢病毒(Lentivirus)介導(dǎo)的galectin－3－shRNA在體外成功干擾了腫瘤細(xì)胞中g(shù)alectin－3的表達(dá)，轉(zhuǎn)染組細(xì)胞凋亡率為68.78%，抑制了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［35］。

3.6 其他抑制劑

已知的galectin－3抑制劑都競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合galectin－3 CRD域，但Kahsai等［36］設(shè)計(jì)了以galectin－3非糖基結(jié)合位點(diǎn)為靶點(diǎn)的四氫異喹啉天然產(chǎn)物類(lèi)似物(DX－52－1和HUK－921)，能改變過(guò)表達(dá)的galectin－3定位，恢復(fù)細(xì)胞常態(tài)。還有報(bào)道抗炎糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物(氫化可的松和地塞米松)能降低galectin－3在mRNA和蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)［37］。姜黃素預(yù)處理的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，能減少甚至消除由紫外線輻射、烷化劑誘導(dǎo)的galectin－3的表達(dá)，被確定為galectin－3表達(dá)的強(qiáng)效抑制劑［38］。galectin－3基因敲除也被用于探索鼠肝損傷過(guò)程中g(shù)alectin－3 的抗凋亡機(jī)理［39］。

4 結(jié)語(yǔ)

glectin－3參與的腫瘤細(xì)胞抗凋亡作用和腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程，是腫瘤患者致死的重要因素［9］。因此，galectin－3抑制劑被認(rèn)為是一種新型的抗腫瘤藥物，基于不同策略研發(fā)的抑制劑顯示了不同程度的抗腫瘤效果。糖類(lèi)是目前最有希望的galectin－3抑制劑。模擬天然配體的galectin－3糖類(lèi)抑制劑合成方法簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性高，通過(guò)改性能提高其親和力，易被機(jī)體吸收利用，可以通過(guò)與內(nèi)源galectin－3競(jìng)爭(zhēng)抑制相關(guān)配體，干預(yù)細(xì)胞識(shí)別、血管形成、細(xì)胞黏附和腫瘤的轉(zhuǎn)移來(lái)阻斷腫瘤的侵襲。

大部分多肽抑制劑都是以galectin－3蛋白CRD為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、篩選的，由噬菌體肽庫(kù)篩選出的多肽藥物對(duì)galectin－3的親和力最高。但由于多肽分子給藥系統(tǒng)不完善，穩(wěn)定性差，在體內(nèi)半衰期短，生物利用度低等，galectin－3多肽抑制劑的發(fā)展面臨著挑戰(zhàn)。但隨著蛋白質(zhì)藥物長(zhǎng)效性研究的進(jìn)展，通過(guò)合理給藥途徑提高生物利用度，化學(xué)修飾提高多肽的穩(wěn)定性等，或能促進(jìn)galectin－3多肽抑制劑的發(fā)展。

基于galectin－3C具有的抗腫瘤效果和無(wú)毒副作用，可考慮將其作為相對(duì)安全可靠的抗癌藥物，但還需作進(jìn)一步的臨床研究。

核酸類(lèi)藥物siRNA、反義RNA、shRNA等能有效干擾galectin－3蛋白的表達(dá)。但在mRNA水平抑制galectin－3表達(dá)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外galectin－3的定位、濃度及其配體的表達(dá)與功能都會(huì)產(chǎn)生影響。因此，需要對(duì)核酸類(lèi)藥物進(jìn)行詳盡的安全性評(píng)估。

鑒于galectin－3也參與炎癥、糖尿病和腎病等多種疾病，galectin－3抑制劑在其他疾病中的應(yīng)用也將開(kāi)展。galectin－3抑制劑及其聯(lián)合化療藥物抗腫瘤作用也需進(jìn)一步深入研究。我們相信不久的將來(lái)galectin－3抑制劑將用于臨床，給癌癥患者帶來(lái)福音。

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