腫瘤發(fā)生過程中自噬與凋亡關(guān)系的研究

王 偉， 徐忠東， 陶瑞松

（合肥師范學(xué)院 生命科學(xué)系，安徽 合肥 230601）

腫瘤發(fā)生過程中自噬與凋亡關(guān)系的研究

王 偉， 徐忠東， 陶瑞松

（合肥師范學(xué)院 生命科學(xué)系，安徽 合肥 230601）

自噬是一種在進(jìn)化上保守的真核細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)泡的運(yùn)輸機(jī)制，它可將細(xì)胞本身的亞細(xì)胞成分如蛋白、胞質(zhì)或細(xì)胞器，通過溶酶體中的水解酶進(jìn)行消化降解和循環(huán)。近期研究發(fā)現(xiàn)，自噬與凋亡相互作用可以從多種途徑參與和調(diào)控腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。本文對腫瘤發(fā)生過程中自噬與凋亡的關(guān)系作一綜述。

自噬；凋亡；腫瘤發(fā)生

1 細(xì)胞自噬和凋亡在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death）用于選擇性地清除多細(xì)胞動物體內(nèi)一些無用的或危險(xiǎn)的細(xì)胞。依據(jù)形態(tài)學(xué)不同，程序性細(xì)胞死亡可劃分為凋亡和自噬兩種形式。生理?xiàng)l件下，凋亡用以清除單個細(xì)胞，既而由巨噬細(xì)胞發(fā)生內(nèi)吞作用，最后再由溶酶體執(zhí)行降解功能。自噬是一種在進(jìn)化上保守的真核細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)泡的運(yùn)輸機(jī)制，它可將細(xì)胞本身的亞細(xì)胞成分如蛋白、胞質(zhì)或細(xì)胞器，通過溶酶體中的水解酶進(jìn)行消化降解和循環(huán)。自噬異常與腫瘤形成有關(guān)，自噬可從多個層面影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，包括細(xì)胞周期、凋亡相關(guān)因子及血管生成等［3，4］。在腫瘤生長過程中的不同時期，自噬的作用會隨著疾病病程的發(fā)展而不斷變化。研究初期人們認(rèn)為自噬和凋亡是兩種獨(dú)立的細(xì)胞死亡形式，但現(xiàn)在越來越多的數(shù)據(jù)表明這二者之間有著千絲萬縷的聯(lián)系。最近一系列研究表明，自噬可以抑制凋亡，使腫瘤細(xì)胞的凋亡率下降，通過抑制自噬可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對凋亡誘導(dǎo)劑的敏感性。在結(jié)腸癌colon26和HT29細(xì)胞系中，抑制自噬可通過下調(diào)Bcl－x L蛋白、釋放細(xì)胞色素C并激活caspase－3，從而增強(qiáng)5－FU誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［5］。在前列腺癌PC－3和LNCaP細(xì)胞系中，抑制自噬可通過增加細(xì)胞色素C的釋放從而增強(qiáng)蘿葡硫素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［6］。在 Myc誘導(dǎo)的小鼠淋巴瘤細(xì)胞中，自噬抑制劑氯喹可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對凋亡誘導(dǎo)劑的敏感性［7］。在肝癌細(xì)胞Hep G2中，3－MA抑制自噬后通過激活caspase－3誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，引起caspase依賴的細(xì)胞凋亡［8］。采用喜樹堿處理的MCF－7細(xì)胞，24 h內(nèi)細(xì)胞中有自噬泡樣結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，并聚集于線粒體；而自噬抑制劑可提高線粒體去激化和caspase－9的活性，并加速凋亡［9］。此外，在某些條件下，當(dāng)?shù)蛲霰灰种茣r，細(xì)胞轉(zhuǎn)向自噬。HeLa細(xì)胞和CHO細(xì)胞的凋亡被半胱天冬酶的抑制劑抑制時，轉(zhuǎn)向自噬性細(xì)胞死亡［10］。然而，目前關(guān)于自噬與凋亡的相互轉(zhuǎn)換機(jī)制尚不清楚。自噬被認(rèn)為是在細(xì)胞受到凋亡誘導(dǎo)劑刺激后，先于凋亡發(fā)生的細(xì)胞反應(yīng)。當(dāng)自噬能力超負(fù)荷時，線粒體中的前凋亡因子就會誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的發(fā)生。因此，深入研究腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡之間的關(guān)系，將有助于我們進(jìn)一步弄清楚其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用，并為此類疾病的治療提供新的思路。

2 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞自噬與凋亡的相關(guān)因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

近年來研究發(fā)現(xiàn)許多與凋亡關(guān)系密切的蛋白，在自噬過程中也擔(dān)當(dāng)著重要的角色。bcl－2家族包括多種不同功能的癌基因，bcl－2、bcl－x L在很多腫瘤中表達(dá)較高，其下調(diào)促進(jìn)自噬發(fā)生。轉(zhuǎn)染bcl－2反義mRNA全長的HL－60細(xì)胞生長完全受抑，大量細(xì)胞死亡。電鏡下可見細(xì)胞死亡是由自噬介導(dǎo)的，與凋亡無關(guān)，此時線粒體形態(tài)功能良好，caspases抑制劑不能阻斷bcl－2mRNA下調(diào)誘導(dǎo)的自噬［11］。哺乳動物基因編碼的beclin1是至今為止唯一發(fā)現(xiàn)的哺乳動物“自噬基因”，與酵母自噬基因Apg6／Vps30同源，涉及自噬體形成。40%～75%的人類偶發(fā)性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌細(xì)胞beclin 1是單等位基因缺失的。Beclin 1是劑量依賴型的腫瘤抑制基因，在多種人類腫瘤中表現(xiàn)為單個等位基因的缺失和低水平表達(dá)，Beclin 1＋／－突變小鼠表現(xiàn)出相對較高的腫瘤罹患率和自噬能力的降低，這些表明自噬可以阻止細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，在人類腫瘤抑制中起著重要的作用［11］。beclin l同時是一組可以與bcl－2相互作用的蛋白，當(dāng)抗凋亡蛋白bcl－2與Beciln 1結(jié)合時可以降低細(xì)胞自噬（圖1）［12，13］。此外，磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）是一種抗凋亡激酶，它介導(dǎo)著多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并調(diào)控腫瘤的發(fā)生。PI3K和它下游的Akt都能阻止凋亡的發(fā)生，PI3K／Akt途徑是一條非常重要的細(xì)胞存活通路。在哺乳動物中，自噬有兩種不同的PI3K來調(diào)控。ClassⅠPI3K是自噬的負(fù)調(diào)節(jié)分子，它可以磷酸化PtdIns4P和PtdIns（4，5）P2生成PtdIns（3，4）P2、PtdIns（3，4，5）P3，通過 PKB／Akt負(fù)性調(diào)控自噬［14］。ClassⅢPI3K與其底物PI3p促進(jìn)自噬的進(jìn)程，使用ClassⅢPI3K抑制劑3－MA作用于細(xì)胞時，可以有效抑制自噬前體的形成，說明ClassⅢPI3K在自噬激發(fā)的早期階段的重要作用［15］。然而，目前自噬和凋亡相關(guān)蛋白之間的相互作用尚不清楚，有待于進(jìn)一步深入研究。

圖1 自噬和凋亡的關(guān)系

3 展望

目前的研究表明，自噬與凋亡是兩條不同的程序性細(xì)胞死亡路徑。在生理狀態(tài)下，自噬是細(xì)胞為維持生存的主動過程。在病理狀態(tài)下，自噬無能力清除損傷的細(xì)胞器才發(fā)展為細(xì)胞死亡。而凋亡是生命體主動以部分細(xì)胞的死亡來維持生存的主動過程。自噬與凋亡不是相互孤立的，在特定的條件下可以轉(zhuǎn)化。雖然目前對細(xì)胞自噬的研究取得了巨大的進(jìn)展，但是自噬和凋亡在腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系以及在癌癥治療中自噬和凋亡相互轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究和探索。因此，闡明這些問題對于更好地揭示腫瘤的發(fā)病機(jī)制及研制開發(fā)新的抗腫瘤藥物具有十分重要的意義。

［1］ Levine，B．Cell biology：autophagy and cancer［J］．Nature，2007，446（7137）：745-747．

［2］ Mathew R，Karantza－Wadsworth V and White E．Role of autophagy in cancer［J］．Nat Rev Cancer，2007，7（12）：961-967．

［3］ Mizushima N，Levine B，Cuervo AM，et al．Autophagy fights disease through cellular self－digestion［J］．Nature，2008，451（7182）：1069-1075．

［4］ Levine B and Kroemer G．Autophagy in the pathogenesis of disease［J］．Cell，2008，132（1）：27-42．

［5］ Li J，Hou N，F(xiàn)aried A，et al．Inhibition of autophagy by 3－MA enhances the effect of 5－FU－induced apoptosis in colon cancer cells［J］．Ann Surg Oncol，2009，16（3）：761-771．

［6］ Herman－Antosiewicz A，Johnson DE and Singh SV．Sulforaphane causes autophagy to inhibit release of cytochrome C and apoptosis in human prostate cancer cells［J］．Cancer Res，2006，66（11）：5828-5835．

［7］ Amaravadi RK，Yu D，Lum JJ，et al．Autophagy inhibition enhances therapy－induced apoptosis in a Myc－induced model of lymphoma［J］．J Clin Invest，2007，117（2）：326-336．

［8］ 杜海磊，楊衛(wèi)平，陳 聆，等．自噬的特異性抑制對肝癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控及其相關(guān)機(jī)制．外科理論與實(shí)踐［J］．2010，15（6）：636-640．

［9］ Abedin MJ，Wang D，McDonnell MA，et al．Autophagy delays apoptotic death in breast cancer cells following DNA damage［J］．Cell Death Differ，2007，14（3）：500-510．

［10］ Yanagisawa H，Miyashita T，Nakano Y，et al．Hspin1，a transmem－brane protein interacting with Bcl－2／Bcl－x L，induces a caspase-independent autophagic cell death［J］．Cell Death Differ，2003，10（7）：798-807．

［11］ Yue，Z，Jin，S，Yang，C，et al．Beclin 1，an autophagy gene essential for early embryonic development，is a haploinsufficient tumor suppressor［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（25）：15077-15082．

［12］ Maiuri MC，Le Toumelin G，Criollo A，et al．Functional and physical interaction between Bcl－X（L）and a BH3－like domain in Beclin－1［J］．EMBO J，2007，26（10）：2527-2539．

［13］ Zarzynska J and Motyl T．Apoptosis and autophagy in involuting bovine mammary gland［J］．J Physiol Pharmacol，2008，59 Suppl 9：275-288．

［14］ Kamada Y，F(xiàn)unakoshi T，Shintani T et al．Tor－mediated induction of autophagy via an Apg1 protein kinase complex［J］．J Biol Chem，2000，150（6）：1507-1513．

［15］ Hirosako K，Imasato H，Hirota Y，et al．3－Methyladenine specifically inhibits retrograde transport of cation－independent mannose 6－phosphate／insulin-like growth factor II receptor from the early endosome to the TGN［J］．Biochem Biophys Res Commun，2004，316（3）：845-852．

Study on relationship between Autophagy and Apoptosis in Tumorigenesis

WANG Wei， XU Zhong-dong， TAO Rui-song（Department of Life Science，Hefei Normal University，Hefei 230601，China）

Autophagy is a process for the bulk degradation of proteins，in which cytoplasmic components of the cell are enclosed by double－membrane structures known as autophagosomes for delivery to lysosomes or vacuoles for degradation．Recently，many studies have shed light on the importance of relationship between autophagy and apoptosis in tumorigenesis，but it is still unclear．

autophagy；apoptosis；tumorigenesis

Q255

A

1674-2273（2011）06-0083-03惡性腫瘤目前仍然是威脅人類生命的第二號殺手，很多針對腫瘤的治療，包括化療、放療以及免疫治療均是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡（apoptosis）而實(shí)現(xiàn)，而腫瘤細(xì)胞對這些抗腫瘤治療的凋亡敏感性有很大差異。近年來，有關(guān)腫瘤細(xì)胞新的死亡形式以及從影響凋亡敏感性的因素出發(fā)研究新的抗癌方法的報(bào)道日益增多［1，2］。這些研究使人們意識到，治療中同時存在非凋亡性細(xì)胞死亡并可能在腫瘤治療中起到重要的作用，將自噬（atuophagy）性細(xì)胞死亡引入腫瘤治療，可能成為新的治療靶點(diǎn)。

2011－08－27

安徽省高校省級自然科學(xué)研究項(xiàng)目：KJ2009B242Z

王偉（1978－），男，合肥師范學(xué)院生命科學(xué)系教師，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事生理學(xué)教學(xué)與研究。