阿片類藥物瑞芬太尼在小兒先天性心臟病手術(shù)中的麻醉方案研究

王惠銘 侯興會(huì) 張麗 勾鳳欽 姚三巧

早期的麻醉方法主要以大劑量芬太尼為主的靜吸復(fù)合麻醉。但大劑量芬太尼目前仍存在著患者蘇醒慢、在ICU停留時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)。瑞芬太尼作為一種新型短效β阿片受體激動(dòng)劑，具有起效迅速，作用時(shí)間短，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，恢復(fù)迅速，無蓄積等優(yōu)點(diǎn)，呈劑量依賴性降低血壓和心率，能有效的抑制氣管插管和手術(shù)應(yīng)激時(shí)的高血壓反應(yīng)，在臨床上已廣泛應(yīng)用。但其在嬰幼兒方面的應(yīng)用報(bào)道較少，用于小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉效果尚無定論。本研究旨在通過觀察小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉中血液動(dòng)力學(xué)、血糖、血乳酸及內(nèi)分泌激素等應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的改變，以評(píng)價(jià)瑞芬太尼在小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉中的效果，探討最為適宜及安全的麻醉方案。

1 資料與方法

1．1 一般資料 以河北省保定市第二醫(yī)院2008至2009年收治的150例先天性心臟病患兒為研究對(duì)象(由患兒家長(zhǎng)知情同意并簽署患者知情同意書)，其中男68例，女82例;年齡10個(gè)月 ～3歲，平均年齡(2．0±0．8)歲，其中 ＜3月齡18例，3～12月齡57例，1歲以上75例;體重4．35～15 kg，其中5 kg以下32例，5～10 kg 80例，10 kg以上38例。3組患兒年齡、體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見表1。室間隔缺損44例，室間隔缺損合并房間隔缺損18例，室間隔缺損合并肺動(dòng)脈高壓48例，法洛氏四聯(lián)征27例，無其他系統(tǒng)疾病、心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的其他類型先天性心臟病13例。

表13組患兒術(shù)前一般情況n=50，ˉx±s

1．2 研究?jī)?nèi)容 主要觀察患兒手術(shù)過程反應(yīng)中應(yīng)激反應(yīng)的指標(biāo)變化。(1)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo):包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)、中心靜脈壓(CVP)。(2)應(yīng)激激素水平:包括血漿等質(zhì)醇(COR)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。(3)血糖變化。(4)血乳酸變化。

1．3 研究方法

1．3．1 麻醉方法:150例患兒按入院先后順序隨機(jī)分為3組，每組50例。A組:瑞芬太尼0．5 μg/kg靜脈注射(＞30 s)，隨后0．25 μg·kg－1·min－1持續(xù)輸注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，體外循環(huán)前再次單次緩慢靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg。B組:瑞芬太尼 1 μg/kg靜脈注射(＞30 s)，隨后0．5 μg·kg－1·min－1持續(xù)輸注。C 組:手術(shù)開始時(shí)瑞芬太尼用量達(dá)20 μg/kg，體外循環(huán)前追加至30 μg/kg。所有患兒均于術(shù)前30 min肌內(nèi)注射阿托品0．01 mg/kg，哌替啶1 mg/kg，不合作的患兒入室前肌內(nèi)注射氯胺酮5 mg/kg作為基礎(chǔ)麻醉，開通靜脈通路后靜注咪唑安定0．2 mg/kg，入睡后依次靜脈注射維庫(kù)溴銨0．1 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg，氣管插管，吸入異氟醚0．5%，行橈動(dòng)脈、頸內(nèi)靜脈穿刺直接檢測(cè)動(dòng)態(tài)動(dòng)脈壓、CVP。3組患兒體外循環(huán)全部使用膜肺，轉(zhuǎn)流時(shí)間為50～80 min。體外循環(huán)結(jié)束后，吸入低濃度異氟醚，自動(dòng)復(fù)跳。術(shù)中每30～40分鐘給予維庫(kù)溴銨0．05 mg/kg維持肌松。并靜脈滴注正性肌力藥多巴胺3～5 μg·kg－1·min－1維持?？p合后送心臟外科ICU監(jiān)護(hù)。

1．3．2 體外循環(huán):采用德國(guó)Stockert STⅢ型人工心肺機(jī)，淺低溫非搏動(dòng)性灌注。用國(guó)產(chǎn)希健兒童小-中號(hào)膜式氧合器、微栓過濾器、血液回收器及廣東東莞科威醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的一次性體外循環(huán)管道，首次預(yù)充量為600～800 ml，其中膠體液10～15 ml/kg，其余為乳酸林格氏鈉，預(yù)充液膠晶比為1∶4，預(yù)充液的肝素用量為1 mg/100 ml，血液稀釋后的血紅蛋白(Hb)控制在65～85 g，紅細(xì)胞壓積(Hct)為20% ～25%。灌注流量指數(shù)為 2．4 ～3．2 L·m－2·min－1，灌注平均壓力為 60 ～75 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)。

1．3．3 監(jiān)測(cè)與檢驗(yàn)方法:所有患兒入室后連接Phlips多功能檢測(cè)儀監(jiān)測(cè) HR，心電圖(ECG)，血壓和脈搏血氧飽和度(SpO2)，開通外周靜脈通路。局部麻醉下行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)動(dòng)脈壓(ABP)誘導(dǎo)插管后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管并監(jiān)測(cè)CVP，監(jiān)測(cè)鼻咽溫和直腸溫，以及呼吸末二氧化碳分壓(PETCO2)。所有患者于入室、誘導(dǎo)、氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉(zhuǎn)機(jī)、縫合后時(shí)的 SBP、DBP、HR、CVP、SpO2、PETCO2血糖、血?dú)夥治?，分別氣管插管后、鋸胸骨后、體外循環(huán)30 min心臟復(fù)跳后、停機(jī)前及縫合后抽動(dòng)脈血檢測(cè)血?dú)?。血糖、血乳酸、COR、ACTH。血糖用干化學(xué)法測(cè)定，血乳酸用乳酸脫氫酶催化法測(cè)定，COR、ACTH用放免分析試劑盒測(cè)定。所有患兒均記錄術(shù)后清醒時(shí)間(從停止給予麻醉藥到患兒蘇醒的時(shí)間)和拔管時(shí)間(從停止給予麻醉藥到氣管拔管的時(shí)間)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用 STATA 7．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以ˉx±s表示，組間均數(shù)比較采用F分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 3組患兒術(shù)中一般情況比較 手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、拔管時(shí)間比較A組和B組明顯短于C組(P＜0．05)。但A組和B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表2。

表2 3組患兒術(shù)中一般情況比較

2．2 3組患兒不同時(shí)間段血流動(dòng)力指標(biāo)的改變

2．2．1 3組患兒不同時(shí)間SBP變化比較:對(duì)SBP進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患兒入室后SBP維持在較高的水平，誘導(dǎo)后均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。C組SBP水平在氣管插管、鋸胸骨高于A組和B組(P＜0．05)，異常率在鋸胸骨、轉(zhuǎn)機(jī)后低于A組和B組(P ＜0．05)。見表3。

2．2．2 3組患兒不同時(shí)間DBP變化比較:C組DBP在氣管插管、鋸胸骨較A、B組低(P ＜0．05)，3組DBP在不同手術(shù)時(shí)間波動(dòng)不明顯(P ＞0．05)。見表4。

表3 3組患兒不同時(shí)間SBP變化比較

表4 3組患兒不同時(shí)間DBP變化比較

2．2．3 3組患兒不同時(shí)間HR變化比較:C組HR在氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉(zhuǎn)機(jī)后、縫合后較A和B組高(P ＜0．05)。見表5。

表5 3組患兒不同時(shí)間HR變化比較

2．2．4 3組患兒不同時(shí)間CVP變化比較:手術(shù)期間不同時(shí)間CVP以及3組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表6。

2．3 3組患兒不同時(shí)間應(yīng)激內(nèi)分泌激素水平變化比較

2．3．1 3組患兒不同時(shí)間 COR、ACTH變化比較:3組患兒ACTH、COR以體外循環(huán)30 min時(shí)明顯升高，于拔管后升到最高。A組和B組拔管后高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．01)。3組中C組ACTH手術(shù)過程中比較穩(wěn)定。見表7、8。

2．3．2 3組患兒不同時(shí)間血糖、血乳酸水平變化比較 3組血糖水平自體外循環(huán)30 min時(shí)升高，持續(xù)至術(shù)畢，不同時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．01)，但3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。3組患兒的血乳酸于體外循環(huán)30 min時(shí)開始明顯升高，持續(xù)至拔管后，拔管后升到最高，3組間A組體外循環(huán)時(shí)乳酸水平高于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．01)。見表 9、10。

表6 3組患兒不同時(shí)間CVP變化比較

表7 3組患兒COR水平比較

表8 3組患兒ACTH水平比較

表9 3組患兒血糖水平比較

3 討論

瑞芬太尼是六氫吡啶的衍生物，有通常的阿片類藥物結(jié)構(gòu)，但含有一個(gè)酯鍵，使之易被血液和其他組織中的非特異性酯質(zhì)代謝。它對(duì)β受體有很強(qiáng)的親和力，也可作用δ和X受體。Davis等［1］首先應(yīng)用于小兒麻醉。2～12歲的小兒中，此藥與成人無異，瑞芬太尼通過結(jié)合孤束核及第9和第10對(duì)腦神經(jīng)中的阿片受體而抑制反射，其鎮(zhèn)痛效能為芬太尼的1．5～3倍，可更大程度的控制圍手術(shù)期機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)程度［2］，臨床應(yīng)用過程中個(gè)體差異明顯，應(yīng)注意用藥的個(gè)體化，并根據(jù)手術(shù)刺激的強(qiáng)弱及時(shí)調(diào)整藥量。

表10 3組患兒血乳酸水平比較

3．1 瑞芬太尼對(duì)手術(shù)刺激導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)變化的穩(wěn)定作用

瑞芬太尼用于麻醉誘導(dǎo)、維持、鎮(zhèn)靜時(shí)均可引起血壓下降、心率減慢。瑞芬太尼具有抑制氣管插管和手術(shù)刺激時(shí)血壓升高的作用。瑞芬太尼呈劑量依賴性降低血壓、心率。瑞芬太尼與其他麻醉藥物合用時(shí)血壓降低、心率減慢更加明顯。由于小兒循環(huán)代償能力強(qiáng)［3，4］，臨床應(yīng)用中沒有循環(huán)被極度抑制的發(fā)生，由此可見，該藥麻醉很好的抑制了插管反射及手術(shù)應(yīng)激。瑞芬太尼用于小兒麻醉誘導(dǎo)給藥方式可以分為單次注射及持續(xù)輸注，Klemola等［5］研究發(fā)現(xiàn)，單次給藥進(jìn)行氣管插管劑量為4 μg/kg時(shí)能夠獲得最佳插管效果，而劑量為為2 μg/kg時(shí)部分患兒的插管條件不理想。如果以恒定速度持續(xù)輸注用于麻醉誘導(dǎo)，則至少需要以0．2 μg·kg－1·min－1的速度輸注10 min以上，方能達(dá)到滿意的插管效果。

本研究結(jié)果顯示麻醉誘導(dǎo)后，3組患兒的血壓均比麻醉前下降。以A組瑞芬太尼0．5 μg/kg靜脈注射(＞30 s)，隨后0．25 μg· kg－1· min－1持續(xù)輸注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，體外循環(huán)前再次單次緩慢靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg?；純貉簞?dòng)力學(xué)變化穩(wěn)定。復(fù)合瑞芬太尼和異氟醚應(yīng)用于1．5～20個(gè)月的嬰幼兒，發(fā)現(xiàn)該藥組合能夠提供穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，且麻醉恢復(fù)迅速、充分［6］。Weale等［7］應(yīng)用瑞芬太尼于小兒心臟外科手術(shù)中，認(rèn)為其用量達(dá)到 1．0 μg·kg－1·min－1或更大時(shí)可以抑制因心臟手術(shù)刺激引起的血糖升高和心動(dòng)過速，但同時(shí)指出，在復(fù)雜小兒先天性心臟病患兒應(yīng)用瑞芬太尼時(shí)必須慎重，因?yàn)榇髣┝繎?yīng)用瑞芬太尼可以明顯降低術(shù)中血壓和導(dǎo)致心動(dòng)過緩。由于瑞芬太尼獨(dú)特的體內(nèi)代謝過程，即幾乎不受肝、腎功能的影響，即使應(yīng)用于2歲以下的嬰幼兒，術(shù)后呼吸恢復(fù)依然滿意，可以早期拔出氣管插管，這使得它在新生兒心臟外科手術(shù)中越來越受歡迎［8］。

3．2 瑞芬太尼對(duì)手術(shù)刺激導(dǎo)致的應(yīng)激激素變化的影響 正常的應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體有利的防御機(jī)制，可以使心率增快、心輸出量增加，提高機(jī)體的準(zhǔn)備狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)能力，使機(jī)體耐受麻醉、手術(shù)的刺激。心臟外科手術(shù)誘導(dǎo)、氣管插管、切皮、鋸胸骨、體外循環(huán)、縫合后等操作常引起血壓和心率的升高，手術(shù)以及麻醉刺激除引起原發(fā)因素的直接效應(yīng)外，還出現(xiàn)以交感—腎上腺髓質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮為主的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，以及細(xì)胞和體液中某些蛋白質(zhì)成分的改變和一系列功能代謝的變化，導(dǎo)致垂體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，從而引起血漿皮質(zhì)醇分泌增加。急劇升高的血漿皮質(zhì)醇水平，使機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，造成血糖升高，脂肪分解，蛋白質(zhì)消耗。

本研究表明，通過對(duì)3組患兒ACTH、COR監(jiān)測(cè)，證實(shí)瑞芬太尼對(duì)應(yīng)激激素的分泌具有良好的調(diào)節(jié)作用。尤其A組更充分體現(xiàn)了這一作用。瑞芬太尼在體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)中的應(yīng)用有其特殊性，體外循環(huán)低溫期間，保持適度的應(yīng)激狀態(tài)、維持穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)是保證重要臟器灌注、手術(shù)成功的前提，是降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、決定和影響術(shù)后患兒轉(zhuǎn)規(guī)的重要前提。本研究發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)期間不同時(shí)段的刺激強(qiáng)度不等，應(yīng)激反應(yīng)也有強(qiáng)有弱，A組在持續(xù)輸注的基礎(chǔ)上，體外循環(huán)前增加劑量，能有效的抑制短時(shí)間應(yīng)激性激素的釋放［9，10］。

3．3 瑞芬太尼對(duì)手術(shù)刺激導(dǎo)致的血糖、血乳酸變化的影響血糖指血中的葡萄糖，血糖水平是相當(dāng)恒定的。血糖來源主要為腸道吸收、肝糖元分解或肝內(nèi)糖異生生成的葡萄糖釋入血液內(nèi)。血糖的去路則為周圍各組織以及肝臟的攝取利用，包括轉(zhuǎn)變?yōu)榘被岷椭?。機(jī)體對(duì)血糖來源和去路的整體周密調(diào)控是維持血糖水平恒定的基礎(chǔ)。手術(shù)和麻醉的刺激可引起交感-腎上腺系統(tǒng)興奮，兒茶酚胺大量釋放，表現(xiàn)為血壓、心率增快，血糖、血乳酸增加。各種緊張性刺激均可引起腎上腺皮質(zhì)激素的分泌增加，促使糖皮質(zhì)激素增加。在本研究中以體外循環(huán)期間增加最為明顯。

理想的小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)該具有以下特性:作用強(qiáng)、起效快、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，代謝產(chǎn)物無生物活性，同時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小，不良反應(yīng)小而瑞芬太尼正是這樣的一種藥物。由于它的這些特性使得其在小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用，但是對(duì)該藥在小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉中的應(yīng)用研究卻仍然處在初級(jí)階段，很多方面尚未得到認(rèn)知和共識(shí)，需要更廣泛深入的研究。

本研究中 A 組瑞芬太尼 0．25 μg·kg－1·min－1持續(xù)輸注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，體外循環(huán)前再次單次緩慢靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg能更有效的抑制應(yīng)激反應(yīng)。B組瑞芬太尼 0．5 μg·kg－1·min－1持續(xù)輸注，不能很好的抑制手術(shù)中體外循環(huán)30min、停機(jī)前、拔管后的應(yīng)激反應(yīng)。C組手術(shù)開始時(shí)瑞芬太尼用量達(dá)20 μg/kg，體外循環(huán)前追加至30 μg/kg。沒有持續(xù)泵入瑞芬太尼，造成在血液動(dòng)力學(xué)、ACTH、COR、血乳酸的變化明顯大于A、B兩組。

3組心臟復(fù)跳期間均無心動(dòng)過緩和低血壓，似乎更適合國(guó)人小兒心臟手術(shù)的麻醉，在術(shù)后停藥后瑞芬太尼很快水解失去活性［11，12］，自主呼吸恢復(fù)快可早期氣管拔管，但同時(shí)術(shù)后疼痛很快出現(xiàn)，這就對(duì)應(yīng)用該藥提出了更高的要求，需提前規(guī)范化鎮(zhèn)痛。也有報(bào)道提出應(yīng)用瑞芬太尼會(huì)導(dǎo)致患兒術(shù)后痛覺增敏及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物用量增加［13］。

綜上所述，瑞芬太尼在小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉中，可穩(wěn)定各種應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，使用安全，可控性良好，術(shù)畢蘇醒迅速，完全。芬太尼0．25 μg·kg－1·min－1持續(xù)輸注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，體外循環(huán)前再次單次緩慢靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg能更有效的抑制應(yīng)激反應(yīng)。是適宜的小兒麻醉方案。

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