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    肽類藥物研發(fā)的合理途徑

    2011-11-04 05:15:36王德心
    中國醫(yī)藥科學(xué) 2011年2期
    關(guān)鍵詞:亮丙瑞林液相樹脂

    王德心

    (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,北京100050)

    肽類藥物研發(fā)的合理途徑

    王德心

    (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,北京100050)

    肽的結(jié)構(gòu)改造;HOPE策略;肽藥的開發(fā)途徑;固相肽合成

    現(xiàn)代社會自然環(huán)境破壞、食品污染、生活方式的改變均造成了許多疾病的發(fā)生及蔓延。例如,各種癌癥、心腦血管疾病、糖尿病及濕病、肝炎、各種老年性疾病、非典、甲流等爆發(fā)性傳染病給人們帶來了極大危害。近20年的臨床統(tǒng)計(jì)表明,肽類藥物正在成為治療許多疾病的生力軍。近幾年,美國FDA新批準(zhǔn)的活性肽藥成分(API)每年均有10個(gè)以上;全世界每年上市的肽藥達(dá)40個(gè),處在臨床各期的肽藥約為270個(gè)[1]。許多肽藥的年銷售額已突破1億美元,成為前景誘人的“重磅炸彈(blockbuster)”(表1)。

    表1 近年國內(nèi)外開發(fā)或上市的部分肽藥

    據(jù)統(tǒng)計(jì),全球2006年生產(chǎn)肽類活性成分(API)的總產(chǎn)值已達(dá)120億美元[2]。相比之下,我國現(xiàn)狀遠(yuǎn)遠(yuǎn)差于美、歐、日諸國,甚至在國際市場上還不如韓國、印度(圖1)。

    1 我國肽藥研發(fā)概況

    1.1 跟風(fēng)快,水平不高

    在上世紀(jì)80年代,我國致力于合成肽藥物研發(fā)的企業(yè)不過二三家。隨著國外肽藥的引進(jìn)及誘人的市場狀況,國內(nèi)各地紛紛上馬了許多從事肽藥研發(fā)的廠家,尤其是2003年因非典(SARS)流行而導(dǎo)致了海南中和藥業(yè)生產(chǎn)的胸腺五肽(TP5)廣泛應(yīng)用,使當(dāng)年國內(nèi)一下子出現(xiàn)了六七十家藥廠生產(chǎn)此藥。由于質(zhì)量良莠不齊,迫使國家藥監(jiān)局緊急下文予以限停了絕大多數(shù)廠家。近10年,全國陸陸續(xù)續(xù)又新添了十幾家肽藥企業(yè),其特點(diǎn)如下:①資金投入不低;②相關(guān)設(shè)備較好;③規(guī)模較小;④專業(yè)人員隊(duì)伍薄弱。上述諸項(xiàng)中,尤屬專業(yè)隊(duì)伍最為關(guān)鍵。許多肽藥企業(yè)雖然引進(jìn)了國內(nèi)外許多精英,學(xué)歷學(xué)位也很高,但是精通肽化學(xué)或藥物化學(xué)的專業(yè)人材卻很少,因此嚴(yán)重制約了新藥研發(fā)的上游。

    1.2 創(chuàng)新性很差

    作為化學(xué)合成藥的一個(gè)分支,肽藥在我國發(fā)展較晚,因此該行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)決策者對重大項(xiàng)目投入的認(rèn)知及信心均不足,加之有關(guān)的專業(yè)人材配備不齊,造成我國肽藥企業(yè)的綜合創(chuàng)新能力很差。具體表現(xiàn)為:①以仿制為主,原創(chuàng)性肽藥極少。②生產(chǎn)工藝多不合理,成本較高。③自主知識產(chǎn)權(quán)不多,含金量低。④產(chǎn)品種類少,各廠家之間重復(fù)過多。

    2 創(chuàng)新是中國肽藥企業(yè)應(yīng)走的必由之路

    針對目前狀況,我國肽藥研發(fā)領(lǐng)域首先要解決如下兩個(gè)關(guān)鍵問題。

    ①決策者應(yīng)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)意識。新藥的研發(fā)是一種系統(tǒng)的高科技工程,收益與風(fēng)險(xiǎn)共存。那種“今天投入,明天就能賺錢”的想法是不實(shí)際的。有了充分的風(fēng)險(xiǎn)意識,才有決心踏上創(chuàng)新的路程。沒有創(chuàng)新就沒有出路。無數(shù)的成功事例已證明了此點(diǎn)。

    ②改善專業(yè)隊(duì)伍現(xiàn)狀。與其他化學(xué)合成藥物一樣,無論是新化學(xué)實(shí)體的設(shè)計(jì)與合成,還是放大工藝的合理化實(shí)施,均是肽藥研發(fā)的上游而且是基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。然而令人遺憾的現(xiàn)狀是國內(nèi)許多肽藥企業(yè)盡管引進(jìn)、吸納了許多高學(xué)歷高學(xué)位的專業(yè)人才,但偏偏是少見懂得肽化學(xué)、藥物化學(xué)的專門人才。究其原因可能是源自一種誤解:“肽合成尤其是儀器自動化肽合成已是一種常規(guī)操作?!被诖擞^念,搞仿制產(chǎn)品、照方抓藥也許可以應(yīng)付過去,但是難以勝任全新結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與合成。即使面對結(jié)構(gòu)修飾或工藝改革也難以完成?!皼]有金剛鉆,難做瓷器活?!比粝雱?chuàng)新,必須培養(yǎng)或引進(jìn)對口的、合格的專業(yè)人才。

    3 實(shí)施合理的創(chuàng)新舉措

    3.1 Me-Too藥的開發(fā)

    根據(jù)我國肽藥研發(fā)的基礎(chǔ)與實(shí)力,短期內(nèi)搞出突破性的全新結(jié)構(gòu)的品種是不實(shí)際的。在全球的新藥研發(fā)領(lǐng)域,Me-Too藥的開發(fā)是一種事半功倍的捷徑。目前,自日本到歐美,基于Me-Too藥方式的新藥研發(fā)依然占有相當(dāng)?shù)谋戎亍V档梦覀冏⒁獾氖?,自上個(gè)世紀(jì)80年代以來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)以萬計(jì)的活性肽。他們的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性功能成為我們隨手可用的先導(dǎo)物資源庫。

    對活性肽的Me-Too改造就是在保留部分原結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行不同方式的結(jié)構(gòu)改造(圖2)。其目的在于①提高活性;②改善生物利用度;③ 更便于人工合成;④ 具有專利前景。

    事實(shí)上許多已在臨床應(yīng)用的肽藥就是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造,由內(nèi)源性活性肽衍變而來的。表2給出的僅是幾個(gè)代表,從中可以看出Me-Too方式研發(fā)新肽藥的巨大潛力。

    表2 Me-Too方式開發(fā)肽藥成功例

    3.2 肽合成工藝的創(chuàng)新

    與其他化學(xué)合成藥的千變?nèi)f化合成方法相比,肽化合物的合成方法確實(shí)更規(guī)范、更常規(guī)化。尤其是固相肽合成(SPPS)已成熟到可以實(shí)行儀器自動化程度。然而對肽藥開發(fā)而言,目前已定型的固相合成工藝在經(jīng)典肽結(jié)構(gòu)改造及大批量制備這兩方面均顯不足。

    3.2.1 經(jīng)典固相肽合成策略的不足 在諸多方式的肽結(jié)構(gòu)改造中,C端結(jié)構(gòu)尤為重要。例如,亮丙瑞林、曲布瑞林、奧曲肽及我組正在研發(fā)的幾種活性肽均在C末端含有已經(jīng)變化的結(jié)構(gòu),由此提高了活性、改善了生物利用度。令人遺憾的是流行國內(nèi)外的經(jīng)典固相肽合成方式只能得到C末端為COOH的肽酸及CONH2的肽酰胺,無法直接制備肽醇及N-取代的肽酰胺。這是經(jīng)典固相肽合成的先天不足。Alsina教授曾廣泛收集、綜述了合成肽醇及N-取代肽酰胺的方法[3]。連同我們查閱的亮丙瑞林(它的C端為N-乙基酰胺)的國內(nèi)外合成方法,結(jié)論是沒有直接的制備方法(表 3)。

    表3 經(jīng)典SPPS制備C-端改構(gòu)肽的策略

    表3中的前兩例均在固相組裝后用低濃度TFA切除樹脂,得到帶全保護(hù)基的肽酸中間體。然后于液相中再與乙胺進(jìn)行縮合,最后進(jìn)行液相中高濃度TFA的脫除側(cè)鏈保護(hù)反應(yīng)才得到終產(chǎn)物。此時(shí)會有酸解試劑及脫除下的側(cè)保護(hù)副產(chǎn)物混在一起,使下一步的純化更困難些。第3例的中間體游離肽酸在沒有任何側(cè)鏈保護(hù)基的情況下與乙胺縮合,難以保證不發(fā)生副反應(yīng)(尤其是第二位殘基His會引起麻煩)。第4~6例均采用了價(jià)格昂貴的特殊載體,在放大工藝中可行性差。

    3.2.2 交叉匹配的HOPE策略[10]我實(shí)驗(yàn)室近年建立了一種可以避免在固相組裝后還要進(jìn)行液相引入C端結(jié)構(gòu)及液相脫除側(cè)保護(hù)反應(yīng)的經(jīng)典模式。它打破了多年來Fmoc化學(xué)與Boc化學(xué)互不配合的格局。HOPE(Hybridized Orthogona Protocol with Ease)策略的要點(diǎn)如下:①以最廉價(jià)的Merrifield樹脂為固相載體。②將Fmoc化學(xué)、Boc化學(xué)配合用在Merrifield樹脂上。③固相載體上脫除相關(guān)的側(cè)保護(hù)基,免除液相中脫保護(hù)反應(yīng)。④免除高濃度酸切樹脂反應(yīng)。⑤利用氨解反應(yīng)引入C-端改構(gòu)同時(shí)切除樹脂載體。

    為了評價(jià)HOPE的優(yōu)越性,我們同時(shí)進(jìn)行了以Merrifield樹脂為載體的HOPE策略及以2-Cl-Trt樹脂為載體的經(jīng)典Fmoc策略同時(shí)制備了亮丙瑞林,其效率比較列于表4。

    表4 固相經(jīng)典方式與固相HOPE策略合成亮丙瑞林的比較

    近年來,我組已用HOPE策略合成了上百種N-取代肽酰胺及肽醇產(chǎn)物。有些化合物已顯示了很好的生物活性,可望開發(fā)為新的肽類藥物。

    3.2.3 脫保護(hù)試劑的低碳方式優(yōu)化 在固相肽化學(xué)合成中,Boc化學(xué)的每步脫除α-Boc基及Fmoc化學(xué)中最后脫除側(cè)鏈保護(hù)基均需要大量的酸解試劑。實(shí)際上的主要試劑為三氟乙酸(TFA)。在放大工藝中,TFA的高腐蝕性及其高成本是其最大的不足。此外TFA為有機(jī)氟化合物,對環(huán)境尤其是地球的臭氧層會造成嚴(yán)重破壞。因此開發(fā)TFA的替代物,如氣體HCl制劑應(yīng)是可行之舉。實(shí)際上,國內(nèi)外一些廠家已經(jīng)采用或正在優(yōu)化HCl制劑作為脫保護(hù)反應(yīng)的條件。

    此外,F(xiàn)moc化學(xué)策略中每個(gè)接肽循環(huán)均需不少的六氫吡啶作為脫Fmoc基的試劑。如果進(jìn)行循環(huán)套用及回收再利用在經(jīng)濟(jì)效益及低碳環(huán)保兩方面均大有作為。

    [1]Verlander M.Industrial applications of solid-phase peptide synthesis-A statrs report[J].Int J Pept Res Ther,2007,13(1-2):75-82.

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    [3]Alsina J,Albericio F.Solid-phase Synthesis of C-TErminal modified peptides[J].Pept Sci,2003,71(3):454-477.

    [4]徐紅巖,朱琦.亮丙瑞林的固相合成法:中國,200610119341.6[P].2008-06-11.

    [5]劉建,李紅玲.一種固相法和液相法結(jié)合制備亮丙瑞林的方法:中國,200910104993.6[P].2009-09-23.

    [6]周達(dá)明.固相多肽合成亮丙瑞林的制備方法:中國,200510026047.6[P].2006-11-22.

    [7]趙學(xué)平,楊東暉.一種亮丙瑞林的固相合成方法:中國,200710301599.2[P].2009-04-15.

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    [9]MourtasS, Katakaliu C.Resin-bound aminothiols:synthesisand application[J].Tetr Lett,2003,(44):179-182.

    [10]王德心,楊瀟驍,林浩.HOPE策略合成肽技術(shù):中國,200710303792.X[P].公開號:CN101463070A.

    多年來一直從事藥物化學(xué)工作,尤其最近20多年來專門從事多肽藥物合成,已發(fā)表論文及綜述50多篇,申請專利10篇。主編、著并出版了《組合化學(xué)原理及應(yīng)用指南》、《固相有機(jī)合成化學(xué)》及《活性肽與藥物開發(fā)》三本書,作為全國藥物化學(xué)專業(yè)研究生用教材。

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    2095-0616(2011)02-16-03

    2010-01-12)

    王德心,男,1943年2月出生。教授、研究員、博士生導(dǎo)師。1982年畢業(yè)于中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)研究生院,藥物化學(xué)專業(yè),1986~1991年美國Rockfeller大學(xué)訪問學(xué)者,固相肽合成專業(yè)。

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