新型大麻制劑O-1602和CBD減輕小鼠實(shí)驗(yàn)性急性胰腺炎的機(jī)制研究*

馮佳燕, 李 琨, 林旭紅， 余良英， 李永渝

(同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室，同濟(jì)大學(xué)消化系疾病研究所，上海 200092)

新型大麻制劑O-1602和CBD減輕小鼠實(shí)驗(yàn)性急性胰腺炎的機(jī)制研究*

馮佳燕, 李 琨, 林旭紅， 余良英， 李永渝△

(同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室，同濟(jì)大學(xué)消化系疾病研究所，上海 200092)

目的觀察2種新型大麻類制劑O-1602和大麻二酚(CBD)對(duì)雨蛙肽(CAE)誘導(dǎo)的小鼠急性胰腺炎(AP)的抗炎作用，并通過(guò)其對(duì)熱休克蛋白60(HSP60)表達(dá)的影響，探討其可能的機(jī)制。方法以CAE腹腔注射(50 μg·kg-1·h-1，共6次)復(fù)制小鼠AP模型，對(duì)照組用生理鹽水(NS)替代CAE；給AP小鼠腹腔注射O-1602或CBD作為治療組。組織學(xué)檢查評(píng)估不同處理組胰腺組織形態(tài)學(xué)改變；測(cè)定血漿淀粉酶及脂肪酶活性(生化法)、血漿細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白細(xì)胞介素6(IL-6)的水平(ELISA法)，以及肺臟中髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性的變化(生化法)；同時(shí)，用 real-time PCR和Western blotting測(cè)定胰腺組織熱休克蛋白(HSP60) mRNA和蛋白的表達(dá)特點(diǎn)。結(jié)果AP組小鼠胰腺組織出現(xiàn)明顯損傷及炎癥表現(xiàn)；此類表現(xiàn)在AP+O-1602及AP+CBD治療組得到明顯改善。AP組血漿淀粉酶及脂肪酶活性、TNF-α及IL-6水平、肺臟MPO水平較NS組均有顯著升高(P<0.05)；而在AP+O-1602及AP+CBD組，這些指標(biāo)均較AP組明顯降低(P<0.05)。同時(shí)，胰腺組織HSP60 mRNA和蛋白的表達(dá)量在AP組均降低(P<0.05)， O-1602或CBD處理可一定程度提高HSP60的表達(dá)(P<0.05)。結(jié)論CAE可成功誘導(dǎo)小鼠AP的發(fā)生，并伴有一定程度的全身炎癥反應(yīng)，O-1602和CBD可改善胰腺局部損傷程度及全身炎癥程度，其機(jī)制可能與大麻類物質(zhì)對(duì)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的抑制以及提高細(xì)胞保護(hù)因子HSP60的表達(dá)有關(guān)。

急性胰腺炎； 大麻素類； 熱休克蛋白質(zhì)60

大麻類物質(zhì)包括從大麻植物提取的生物活性成分-大麻(cannabinoid，CB)、人工合成的大麻素類制劑以及機(jī)體代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性脂質(zhì)(內(nèi)源性大麻類物質(zhì))，它們能作用于靶組織中的特定受體發(fā)揮效應(yīng)[1]。大麻素受體(cannabinoid receptors)主要是一組屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族的細(xì)胞膜受體。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)存在2種經(jīng)典的大麻素受體，即CB1受體和CB2受體[2]。目前已知這2種受體參與機(jī)體多種功能活動(dòng)的調(diào)節(jié)，在病理情況下與疼痛、炎癥等的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Smith等[3]證實(shí)CB1、CB2受體激動(dòng)劑(WIN 55212-2、HU210)在抑制細(xì)胞因子及抗炎方面有明顯的作用。Michalski等[4]及Matsuda等[5]看到CB1、CB2受體激動(dòng)劑可減輕AP所致的疼痛、炎癥程度并延長(zhǎng)生存時(shí)間[4,5]。

隨著對(duì)大麻素系統(tǒng)的深入研究，最近一種也屬G蛋白偶聯(lián)受體，但非CB1受體、非CB2受體的大麻受體GPR55(G protein-coupled receptor 55)在哺乳類被發(fā)現(xiàn)，并受到了廣泛的關(guān)注[6]。目前對(duì)GPR55相關(guān)的大麻類制劑相繼被研發(fā)，大麻二酚(cannabidiol, CBD) 及O-1602是2種新型的大麻類制劑。前者首先發(fā)現(xiàn)于印度大麻中，是一種非精神作用的大麻類物質(zhì)，其作用途徑較復(fù)雜，但已被很多研究證實(shí)在控制炎癥方面作用顯著[7,8]；后者為一種人工合成的大麻二酚類似物，能特異激活GPR55，對(duì)CB1、CB2受體無(wú)作用[9]。二者結(jié)構(gòu)相似，見(jiàn)圖1，對(duì)其作用的相關(guān)研究報(bào)道較少，對(duì)AP的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。

Figure 1. The structural fomulas of cannabidiol(CBD) and O-1602.

圖1CBD及O-1602的結(jié)構(gòu)式

為了探討大麻素系統(tǒng)在AP發(fā)病過(guò)程中的可能作用，本實(shí)驗(yàn)用經(jīng)典方法即膽囊收縮素類似物雨蛙肽(caerulein,CAE)腹腔注射誘導(dǎo)小鼠急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)模型，以2種GPR55相關(guān)的新型大麻類制劑O-1602和CBD對(duì)AP動(dòng)物進(jìn)行處理，研究這2種新型大麻類制劑可能的抗炎作用及其作用機(jī)制。

材 料 和 方 法

1動(dòng)物及分組

體重18-22 g 的C57BL小鼠 35只，雌雄各半，購(gòu)自第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。實(shí)驗(yàn)前小鼠禁食不禁水16 h，隨機(jī)將小鼠分為5組(每組小鼠7只)：未處理組(正常組)、生理鹽水對(duì)照組(NS組)、急性胰腺炎組(AP組)、AP+O-1602組以及AP+CBD組。參照Ding等[10]的方法制備AP模型，即小鼠腹腔注射(ip)50μg/kg CAE(Sigma)，每小時(shí)1次，共6次(AP組)。NS組用生理鹽水替代雨蛙肽ip;AP+O-1602組及AP+CBD組在AP造模前0.5 h及造模過(guò)程5 h時(shí)點(diǎn)給O-1602(10 mg/kg，ip) 或CBD(1 mg/kg，ip)(Biotrend AG)。藥物劑量的確定通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)及參考文獻(xiàn)[4]的方法。

2取材及各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)

第6次注射CAE或NS后3 h，七氟醚(丸石制藥株式會(huì)社)吸入麻醉小鼠，斷頭取血，1%肝素抗凝處理，收集血漿標(biāo)本，-80 ℃保存。仔細(xì)分離并取出胰腺、肺臟。胰腺組織分成若干份，1份迅速置于4%多聚甲醛，其余組織生理鹽水沖洗、濾紙吸干、稱重，-80 ℃保存，用于以下相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。

2.1胰腺組織形態(tài)學(xué)檢測(cè) 將置于4%多聚甲醛中的胰腺組織進(jìn)行石蠟包埋、切片、蘇木素-伊紅(HE)染色。光學(xué)顯微鏡下觀察胰腺組織病理改變。

2.2血漿淀粉酶及脂肪酶活性檢測(cè)，肺組織髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性檢測(cè),以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)及白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)水平檢測(cè) 血漿淀粉酶、脂肪酶活性以及肺組織MPO活性按相關(guān)生化試劑盒(南京建成生物科技有限公司)說(shuō)明書(shū)介紹的步驟檢測(cè)。MPO活性測(cè)定同時(shí)，使用蛋白定量試劑盒(BCA，Thermo)測(cè)定各檢測(cè)標(biāo)本組織的蛋白量，從而換算得出每毫克組織蛋白的MPO活性水平。血漿TNF-α以及IL-6水平按相關(guān)ELISA試劑盒(R&D)說(shuō)明書(shū)介紹的步驟檢測(cè)。

2.3Real-time PCR檢測(cè)胰腺組織中HSP60 mRNA的表達(dá) 參照Li等[11]的方法，即采用Trizol(Invitrogen)提取胰腺組織總RNA，將其逆轉(zhuǎn)錄成cDNA(TaKaRa逆轉(zhuǎn)錄試劑盒)后,以熒光定量PCR儀(上海楓嶺生物技術(shù)有限公司)進(jìn)行基因擴(kuò)增。PCR反應(yīng)條件為：95 ℃預(yù)變性10 s,95 ℃ 5 s，60 ℃ 31 s，45個(gè)循環(huán)擴(kuò)增。以HSP60的copy數(shù)與內(nèi)參照3-磷酸甘油醛脫氫酶(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)的copy數(shù)的比值計(jì)算HSP60 mRNA相對(duì)表達(dá)量。HSP60正義鏈5’- GGCTATCGCTACTGGT -3’，反義鏈5’-GCAAGTCGCTCGTTCA-3’,產(chǎn)物長(zhǎng)292 bp；GAPDH正義鏈5’-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3 ’，反義鏈5’-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3’，產(chǎn)物長(zhǎng)490 bp(Primer 5.10 軟件設(shè)計(jì)，Invitrogen公司合成)。

2.4Western blotting檢測(cè)胰腺組織中HSP60蛋白的表達(dá) 取胰腺組織加入蛋白裂解液[組成：25 mmol/L HEPES(pH 7.5),1mmol/L EDTA, 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L MgCl2,1% NP40, 2% glycerol,1mmol/L PMSF, 10 mg/L aprotinin]，均漿、充分裂解后，離心取上清液，檢測(cè)樣品蛋白濃度(BCA，Thermo)。等濃度樣品加入5×上樣緩沖液(碧云天生物技術(shù)研究所)，95 ℃煮沸10 min使蛋白變性。將樣品(40 μg蛋白)在4%-10%Tris-SDS-Page膠中電泳1.5 h，轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上，5%脫脂牛奶封閉1 h;滴加HSP60單克隆抗體(1∶1 000稀釋, Strssgen)，4 ℃孵育過(guò)夜；滴加IR Dye800 共軛親和純化抗體(1∶5 000稀釋，Rockland)，室溫下孵育1 h；內(nèi)參照用單克隆抗體β-actin(1∶1 000稀釋,

Sigma)。用Odyssey紅外雙色激光成像系統(tǒng)(LI-COR)檢測(cè)蛋白條帶；采用Image J分析蛋白條帶的光強(qiáng)度。HSP60蛋白的相對(duì)表達(dá)量用HSP60條帶的光強(qiáng)度與β-actin條帶光強(qiáng)度的比值表示。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1胰腺組織病理改變

光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，AP組胰腺組織呈現(xiàn)重度水腫及炎癥表現(xiàn)，大片胰腺腺泡腫脹，有空泡形成，間隙明顯增寬，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血管擴(kuò)張、充血明顯。在AP+O-1602及AP+CBD組，組織水腫及炎癥程度減輕，間質(zhì)輕度增寬，組織仍可見(jiàn)充血及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但程度減輕。2種藥物處理組相比，AP+O-1602組胰腺組織水腫程度更輕，見(jiàn)圖2。

Figure 2. Effect of O-1602 or CBD on the morphology of pancreatic tissues in mice with acute pancreatitis(AP)(HE staining,×400).A:normal:B:AP;C:AP+O-1602;D:AP+CBD.

圖2O-1602或CBD對(duì)急性胰腺炎小鼠胰腺組織形態(tài)學(xué)的影響

2血漿中淀粉酶和脂肪酶活性的改變

與正常組比較，NS組血漿淀粉酶、脂肪酶活性沒(méi)有明顯改變(P>0.05)；AP組血漿淀粉酶、脂肪酶活性與NS組比較顯著升高(P<0.05)；而AP+O-1602及AP+CBD組中，血漿淀粉酶、脂肪酶活性與AP組比較顯著降低(P<0.05)，與NS組比較仍維持在較高水平(P<0.05)；2種藥物處理組之間無(wú)顯著差異(P>0.05)，AP+CBD組的下降幅度較大,見(jiàn)圖3。

3血漿中TNF-α和IL-6水平的改變

如圖4所示， AP組TNF-α和IL-6水平均比NS組顯著升高(P<0.05)。與AP組比較，O-1602或CBD均可明顯降低AP小鼠血漿中的促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的水平(P<0.05)，其水平基本與NS組的相當(dāng)(P>0.05)。

4肺臟組織中髓過(guò)氧化物酶活性變化

結(jié)果顯示于圖5，NS組肺組織MPO活性與正常組比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；AP組肺組織MPO活性與NS組比較顯著升高(P<0.05)；O-1602或CBD均可明顯降低AP小鼠肺組織MPO活性(P<0.05)，與NS組的比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

5胰腺組織中HSP60mRNA的表達(dá)

如圖6所示，NS注射引起胰腺組織HSP60 mRNA表達(dá)水平顯著升高，與正常組比較差異顯著(P<0.05)，而CAE注射復(fù)制AP，胰腺組織HSP60 mRNA表達(dá)顯著降低，與NS組比較P<0.05。在AP+O-1602及AP+CBD組，胰腺HSP60 mRNA表達(dá)水平較AP組有明顯升高(P<0.05)，但與NS組比較仍處于低水平(P<0.05)。

圖3O-1602或CBD對(duì)急性胰腺炎小鼠血漿淀粉酶及脂肪酶活性的影響

圖4O-1602或CBD對(duì)急性胰腺炎小鼠血漿IL-6及TNF-α水平的影響

圖5O-1602或CBD對(duì)急性胰腺炎小鼠肺髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性的影響

圖6O-1602或CBD對(duì)急性胰腺炎小鼠胰腺組織HSP60mRNA表達(dá)的影響

6胰腺組織中HSP60蛋白的表達(dá)

與正常組和NS組比較，AP時(shí)胰腺組織HSP60蛋白表達(dá)水平明顯降低(P<0.05)。如同其mRNA的表達(dá)一樣，在AP+O-1602及AP+CBD組HSP60蛋白的表達(dá)較AP組有所升高(P<0.05)，且較NS組無(wú)明顯變化(P>0.05), 見(jiàn)圖7。

圖7O-1602或CBD對(duì)急性胰腺炎小鼠胰腺組織HSP60蛋白表達(dá)的影響

討 論

AP是發(fā)生在胰腺組織的急性炎癥性疾病，有時(shí)亦累及胰腺臨近臟器和遠(yuǎn)隔器官，其病理生理過(guò)程與許多因素有關(guān)，包括胰腺消化酶的激活、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生等[12]。CAE是膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)的類似物，有研究揭示它可與胰腺細(xì)胞的CCK-A低親和受體結(jié)合，引起胰酶分泌，大劑量時(shí)可誘導(dǎo)AP發(fā)生[13]。因此，目前已被廣泛應(yīng)用于AP實(shí)驗(yàn)研究[4,9,14]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，經(jīng)CAE誘發(fā)AP，胰腺局部出現(xiàn)明顯炎癥及損傷，大量胰酶釋放入血，同時(shí)有血漿促炎細(xì)胞因子水平增高，肺部組織也受累，MPO活性增高，提示有明顯的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。

大麻素系統(tǒng)主要包括機(jī)體內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endo-cannabinoid system，ECS)和外源性大麻類物質(zhì)。ECS包括大麻素受體、大麻素受體的內(nèi)源性配體以及相關(guān)合成和降解的酶類，在疼痛、炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)死亡以及各種胃腸功能的生理和病理生理過(guò)程中起有重要的調(diào)節(jié)作用[15-20]。大量研究表明，大麻類物質(zhì)具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，其機(jī)制與抑制炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生密切相關(guān)[18-20]。Michalski等[4]用大麻類制劑HU210(CB1和CB2受體激動(dòng)劑)治療CAE誘導(dǎo)的急性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)其不但能減輕胰腺炎引起的腹部疼痛，而且能控制炎癥反應(yīng)，減輕胰腺組織的損傷。Matsuda等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CB1受體特異性拮抗劑AM251可使?；悄懰徕c誘導(dǎo)的壞死性胰腺炎大鼠生存時(shí)間延長(zhǎng)，但其對(duì)AP的血清指標(biāo)(淀粉酶、IL-6等)以及組織局部損傷程度無(wú)影響。已有研究發(fā)現(xiàn)，CB的另一種受體(非CB1、CB2受體)GPR55存在于人腦與控制記憶、學(xué)習(xí)和運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的區(qū)域(背側(cè)紋狀體，尾狀核和殼)，也存在于人類回腸、脾、扁桃體、乳房等周?chē)M織[21]；我們課題組最近研究發(fā)現(xiàn)，胰腺中存在GPR55基因和蛋白的表達(dá)，主要在胰腺的腺泡細(xì)胞(結(jié)果待發(fā)表)。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的新型大麻制劑O-1602認(rèn)為是GPR55的特異激動(dòng)劑，它的結(jié)構(gòu)與CBD相似，是否也有CBD一樣的控制炎癥的作用尚不得知。

本實(shí)驗(yàn)看到，給予O-1602及CBD的AP實(shí)驗(yàn)組，胰腺局部炎癥及損傷均有所改善，血漿淀粉酶、脂肪酶以及細(xì)胞因子TNF-α、IL-6水平明顯下降，肺組織MPO活性明顯降低，全身炎癥反應(yīng)得到緩解，揭示O-1602及CBD均有抗炎作用，其作用相當(dāng)；同時(shí)證實(shí)GPR55涉及到炎癥的過(guò)程，其活性上調(diào)具有抑制炎癥的作用。目前，已有許多研究證實(shí)，大麻類制劑的抗炎作用與其對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。Berdyshev等[22]研究顯示CB1、CB2受體激動(dòng)劑Δ9-四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol,Δ9-THC)及WIN 55212-2均在脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的小鼠支氣管炎模型中起作用，包括劑量依賴性地降低肺泡灌洗液中TNF-α的水平，并伴有中性粒細(xì)胞募集作用的減低。由本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也可推測(cè)，O-1602及CBD這2種新型大麻制劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，控制AP的發(fā)生發(fā)展。

具有細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)的熱休克蛋白家族(heat shock proteins,HSPs)在AP中的作用目前已有一定的報(bào)道。HSP60是熱休克蛋白家族中的一員，在胰腺腺泡細(xì)胞中，有較多量的HSP60表達(dá)[23]，且在胰酶分泌通路中HSP60與胰酶關(guān)系密切[24,25]。我們近期的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性AP其胰腺組織HSP60表達(dá)降低[11]，干擾HSP60的表達(dá)胰腺組織更易受到CAE、LPS引起的損傷[26]。Lee等[27]預(yù)先冷水浸漬誘導(dǎo)大鼠HSP60的高表達(dá)可以減輕CAE引起的AP大鼠胰腺的損害，且其機(jī)制為HSP60表達(dá)增高可使腺泡細(xì)胞內(nèi)組織蛋白酶B移行受阻，從而抑制胰蛋白酶原的胞內(nèi)激活。有趣的是，大麻素與HSPs之間也有著十分密切的關(guān)系。Chen等[28]通過(guò)微陣列分析發(fā)現(xiàn)，Δ9-THC的神經(jīng)保護(hù)作用與其對(duì)HSP60的調(diào)節(jié)有關(guān)。我們的實(shí)驗(yàn)揭示，AP時(shí)胰腺組織HSP60的基因或蛋白水平表達(dá)降低，這與我們以前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似；而經(jīng)O-1602或CBD大麻類制劑處理的AP小鼠，胰腺組織中HSP60的基因和蛋白表達(dá)都有明顯升高。由此我們推測(cè)，這2種大麻類制劑不僅通過(guò)已知的大麻素抗炎機(jī)制減輕AP的病變程度，也通過(guò)促進(jìn)HSP60的表達(dá)以拮抗損傷因子的作用，增加對(duì)胰腺的保護(hù)效應(yīng)。

綜上所述，2種針對(duì)GPR55的大麻類新型制劑O-1602及CBD都能夠拮抗CAE誘導(dǎo)的AP及其引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)，該作用機(jī)制可能與其抑制炎癥介質(zhì)和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)HSP60的表達(dá)及其對(duì)的細(xì)胞保護(hù)作用有關(guān)。

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EffectsofnewkindsofcannabispreparationsO-1602andcannabidiolonexperimentalacutepancreatitis

FENG Jia-yan, LI Kun, LIN Xu-hong, YU Liang-ying, LI Yong-yu

(DepartmentofPathophysiology,InstituteofDigestiveDisease,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China.E-mail:liyongyu@#edu.cn)

AIM: To investigate the therapeutic effects of O-1602 and cannabidiol (CBD), the new kinds of cannabis preparations, on caerulein (CAE)-induced acute pancreatitis (AP) in mice.METHODSAP was induced by intraperitoneal injection (ip) of CAE in mice (50 μg/kg hourly with a total of 6 times), and the mice in control group were given normal saline (NS) ip in stead of CAE in the same way. The AP mice were administrated O-1602 or CBD for the therapeutic evaluation by observing the following parameters: pathological changes of pancreatic tissue, plasma activity of amylase and lipase (biochemical methods), the levels of TNF-α and IL-6 in the plasma (ELISA), and the activity of myeloperoxidase (MPO) in the lung (biochemical methods). Meanwhile, real-time PCR and Western blotting were used to evaluate the expression of heat shock protein 60 (HSP60) at mRNA and protein levels, respectively.RESULTSThe pancreatic tissues in AP group appeared obvious edema and neutrophil infiltration, which were significantly improved by treating with AP+O-1602 or AP+CBD. The activity of amylase, lipase and MPO, as well as the levels of TNF-α and IL-6 in AP group significantly increased compared with NS group (P<0.05), while these parameters were significantly lower in AP+O-1602 group and AP+CBD group than those in AP group. Meanwhile, the expression of HSP60 at mRNA and protein levels in pancreas tissues was reduced in AP group (P<0.05), and was improved to some extent after treating with O-1602 or CBD (P<0.05).CONCLUSIONThe O-1602 and CBD show anti-inflammatory effects on CAE-induced AP in mice and the mechanisms might be related to the effects of cannabinoids on inhibiting inflammatory mediators and cytokines, and increasing the expression of cytoprotective factor HSP60.

Acute pancreatitis; Cannabinoids; Heat-shock protein 60

R363.2

A

1000-4718(2011)03-0539-06

2010-10-27

2011-01-11

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No．30971168)

△通訊作者Tel：021-65981021；E-mail:liyongyu@#edu.cn

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.023