多重干預(yù)RAAS對大鼠慢性心功能不全心室重構(gòu)及血鉀的影響

陳斗佳，陳 婭，吳倫寬

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，貴州遵義 563000;2.遵義醫(yī)學(xué)院2010級內(nèi)科學(xué)研究生，貴州遵義 563000;3.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽 550004)

多重干預(yù)RAAS對大鼠慢性心功能不全心室重構(gòu)及血鉀的影響

陳斗佳1，陳 婭2，吳倫寬3

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，貴州遵義 563000;2.遵義醫(yī)學(xué)院2010級內(nèi)科學(xué)研究生，貴州遵義 563000;3.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽 550004)

目的 探討多重干預(yù)RAAS對大鼠慢性心功能不全心室重構(gòu)及血鉀的影響。方法 實驗采用縮窄大鼠腹主動脈法建立慢性壓力負荷致心功能不全動物模型，選6周齡20只雌性SD大鼠，隨機分4組(每組5只)，B組(手術(shù)模型組)、C組(卡托普利組)、D組(卡托普利+纈沙坦組)、E組(卡托普利+纈沙坦 +螺內(nèi)酯組)，另隨機抽取5只同齡雌性SD大鼠假手術(shù)作為對照(A組)。給藥8周后用Doppler超聲心動圖檢測大鼠心臟結(jié)構(gòu)和心功能各項參數(shù)的變化，放射免疫法測定血漿AngⅡ，ALDO濃度，并生化檢測血鉀水平。結(jié)果 腹主動脈結(jié)扎后第9周，與A組比較，B組舒張末期室間隔厚度(IVSTD)、舒張末期左室后壁厚度(LVPWTD)、相對室壁厚度(RWT)、左室重量(LVM)、左室重量與體重比(LVM/BW)均顯著提高(P＜0.05);C、D、E組與 B組相比，LVM，LVM/BW下降顯著(P＜0.05)。各藥物干預(yù)組(C、D、E)血漿AngⅡ，ALDO水平明顯低于B組(P＜0.05)，以聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯組明顯。各藥物干預(yù)組與A組和B組相比較，血鉀水平差異無顯著性(P＞0.05)。結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用卡托普利、纈沙坦及螺內(nèi)酯多重干預(yù)RAAS能明顯改善大鼠慢性心功能不全心室重構(gòu)，對血鉀無明顯影響。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng);卡托普利;纈沙坦;螺內(nèi)酯;模型，動物

研究表明，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的發(fā)生發(fā)展是一個神經(jīng)內(nèi)分泌因素參與調(diào)節(jié)的過程，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是其中重要的調(diào)節(jié)機制之一。已有循證醫(yī)學(xué)證實了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素 II受體阻滯劑(ARB)和醛固酮受體拮抗劑(AB)單獨使用可以改善CHF血流動力學(xué)變化，減輕 CHF癥狀，降低病殘率和病死率。但是單用一種藥物并不能完全阻斷血管緊張素Ⅱ或醛固酮等物質(zhì)的產(chǎn)生［1］，基于上述理論與臨床實踐，在ACEI和(或)ARB基礎(chǔ)上加用 AB，我們推測能進一步改善心力衰竭患者的預(yù)后。但是三類藥物聯(lián)合用于CHF，在臨床上有導(dǎo)致高鉀血癥的風(fēng)險［2］，為了觀察多重干預(yù) RAAS在治療慢性心功能不全及發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險效益，本研究通過縮窄大鼠腹主動脈建立慢性壓力負荷心功能不全動物模型，在CHF大鼠的動物實驗中聯(lián)合使用 ACEI、ARB和AB這三種藥物阻斷 RAAS活性，探討這種療法能否在進一步改善心功能的同時，產(chǎn)生高鉀血癥的風(fēng)險，以期對臨床治療慢性心功能不全進行多重干預(yù)RAAS的效益提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

6周齡25只健康雌性 Sprague Dawley(SD)大鼠，體質(zhì)量180～200 g，來源于貴陽醫(yī)學(xué)院實驗動物中心【SCXY(黔)2002-0001】，并按實驗動物使用的3R原則給予人道的關(guān)懷。

1.2 材料

心臟超聲診斷儀(ALOKA SSD-5500)，心臟超聲探頭，頻率為7.5 MHz［3］(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲心動圖室)?？ㄍ衅绽?，每片25mg，湖北華中藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20060905;纈沙坦膠囊，每片80 mg，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號060504;螺內(nèi)酯，每片20 mg，海南神同洲制藥有限公司生產(chǎn)，批號060402。

1.3 大鼠慢性心功能不全模型的建立［4］及實驗分組

SD大鼠實驗前適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，自由攝食水。3%戊巴比妥鈉(35 mg/kg)行腹腔麻醉后，仰臥固定大鼠，常規(guī)消毒腹部皮膚，從腹部正中線分層切開大鼠皮膚至腹腔，在膈下1 cm處腎動脈分叉上方游離腹主動脈，與腹主動脈旁平行放置7號鈍針頭，用4號手術(shù)絲線一同結(jié)扎后，抽出針頭，使腹主動脈部分狹窄，橫截面積減少40% ～50%，狹窄處內(nèi)徑為0.7 mm，建立壓力負荷致慢性心功能不全動物模型，并隨機分成4組飼養(yǎng)，每組5只，手術(shù)后1周，經(jīng)食道灌胃，8周后處死動物取標(biāo)本。①B組(手術(shù)模型組)：2mL蒸餾水灌胃，每天一次，連續(xù)8周。②C組(卡托普利組)：卡托普利 100 mg/(kg·d)溶于2 mL蒸餾水灌胃，每天一次，連續(xù)8周。③D組(卡托普利 +纈沙坦組)：卡托普利100 mg/(kg·d)+纈沙坦30 mg/(kg·d)溶于2 mL蒸餾水灌胃，每天一次，連續(xù)8周。④E組(卡托普利+纈沙坦+螺內(nèi)酯組)：卡托普利 100 mg/(kg·d) +纈沙坦30 mg/(kg·d)+螺內(nèi)酯20 mg/(kg·d)溶于2 mL 蒸餾水灌胃，每天一次，連續(xù)8周。⑤A組(假手術(shù)組)：另設(shè)5只作為對照，僅開腹并分離腹主動脈，不結(jié)扎，余手術(shù)步驟同前，手術(shù)后1周，2 mL蒸餾水灌胃，每天一次，連續(xù)8周。各組大鼠術(shù)后均經(jīng)腹腔注射青霉素［5］連續(xù)抗感染治療3 d，均飼以鼠料和瓶裝飲用水。

1.4 超聲心動圖檢測

各組大鼠每2周測量1次體重(body weight，BW)，3℅戊巴比妥鈉(35 mg/kg)行腹腔麻醉后，在貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲心動圖室檢測，心臟超聲診斷儀由二維超聲圖像引導(dǎo)M型曲線進行測量，每個心動周期重復(fù)測量5次，取平均值記錄，整個實驗測量均由同一個超聲?？漆t(yī)生完成［6］。測量舒張末期室間隔厚度(interventricular septal thickness end-diastolic，IVSTD)，舒張末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness end-diastolic，LVPWTD)，舒張末期左室內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)，收縮末期左室內(nèi)徑(left ventricular end systolic dimension，LVESD)，左室重量(left ventricular mass，LVM)，左室重量與體重比(left ventricular mass/body weight，LVM/BW)，相對室壁厚度(relative wall thickness，RWT)，左室射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)，左室短軸縮短率(fractional shortening，F(xiàn)S)，心率(heart rate，HR)取其 5 次心動周期的平均值，LVM、RWT、EF%、FS%分別按以下公式計算［7］：LVM=1.04 × ［(LVEDD+LVPWTD+IVSTD)3-LVEDD3］;RWT=(LVPWTD+IVSTD)/LVEDD;EF%=(LVEDD3-LVESD3)/LVEDD3×100%;FS%=(LVEDD-LVESD)/LVEDD×100%。

1.5 血漿血管緊張素 II(AngⅡ)、醛固酮(ALDO)水平含量測定

取大鼠動脈血2 mL，根據(jù)AngⅡ及ALDO放免試劑盒(北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)，批內(nèi)變異系數(shù)：CV＜10%;批間變異系數(shù)：CV＜15%)要求操作，測各沉淀管的放射性計數(shù)(cpm)。Bi/BO-［Bi(cpm)-NSB(cpm)］/［BO(cpm)-NSB(cpm)］×100%。以Bi/BO值為縱坐標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)管濃度為橫坐標(biāo)，在半對數(shù)坐標(biāo)紙上作圖，畫出標(biāo)準(zhǔn)曲線。未知標(biāo)本管的血管緊張素Ⅱ濃度，可根據(jù)其Bi/BO值從曲線上查得。

1.6 血鉀離子濃度測定

取大鼠動脈血2 mL于生化管內(nèi)，送檢于貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生化科化驗室測定血鉀離子濃度。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，使用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用方差分析，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 大鼠心功能相關(guān)參數(shù)的超聲檢測

表1中結(jié)果顯示，造模術(shù)后9周，各組大鼠的心率比較，B、C、D及 E組與 A組比較差異有顯著性(P＜0.05)，主要表現(xiàn)在B組心率較快;在藥物干預(yù)組中比較，聯(lián)用螺內(nèi)酯組(E組)心率低于 C、D兩組，但差異無顯著性(P＞0.05)。與A組比較，B組中 IVSTD，LVPWTD，RWT，LVM，LVM/BW 分別提高27.04% ，26.95% ，21.43% ，55.01% ，62.50% ，均有差異顯著性(P＜0.05);LVEDD，LVESD分別增加4.84%，6.05%，差異無顯著性(P＞0.05)。C組、D組和 E組與 B組相比較，IVSTD、LVPWTD、LVM、LVM/BW下降顯著(P＜0.05)，與 A組比較差異無顯著性(P＞0.05)。C組、D組和E組同B組比較，RWT下降有顯著性(P＜0.05)，但E組與A組相比較無差異(P＞0.05)。各組EF、FS相比較差異無顯著性(P＞0.05)。

表1 各組大鼠超聲心動圖檢測結(jié)果(s，n=5)Tab.1Echocardiographic results of the rats(s，n=5)

表1 各組大鼠超聲心動圖檢測結(jié)果(s，n=5)Tab.1Echocardiographic results of the rats(s，n=5)

注：#與A組比較 P＜0.05;△與B組比較 P＜0.05Note：#vs.sham-operated group(group A)，P＜0.05;△ vs.operated group(group B)，P＜0.05

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2.2 大鼠體重、血漿AngⅡ、ALDO濃度及血清鉀離子濃度

手術(shù)造模后9周，各組大鼠的體重及血清鉀離子濃度相比較差異無顯著性(P＞0.05)。B組的AngⅡ、ALDO濃度均較高，但與A組比較無差異(P＞0.05)。E組與A組比較，血漿AngⅡ濃度水平明顯降低(P＜0.05)，ALDO有所降低但差異無顯著性(P＞0.05)。在藥物干預(yù)組間(C組、D組、E組)比較，以聯(lián)用螺內(nèi)酯組血漿AngⅡ、ALDO濃度下降明顯，但差異無顯著性(P＞0.05)。與B型組相比較，D、E兩組血漿 AngⅡ、ALDO濃度顯著下降(P＜0.05)，C組與B組比較差異無顯著性(P＞0.05)(見表2)。

表2 大鼠體重、血漿AngⅡ、ALDO及血清鉀離子濃度的變化(s，n=5)Tab.2Changes of Body weight，AngⅡ，ALDO and serum K+concentration in the rats(s，n=5)

表2 大鼠體重、血漿AngⅡ、ALDO及血清鉀離子濃度的變化(s，n=5)Tab.2Changes of Body weight，AngⅡ，ALDO and serum K+concentration in the rats(s，n=5)

注：與A組比較 P＜0.05;△與B組比較 P＜0.05;▲兩兩組間比較 P＞0.05Note：#vs.sham-operated group(group A)，P ＜0.05; △ vs.operated group(group B)，P＜0.05;▲ vs.each other in all groups，P＞0.05

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3 討論

ACEI及ARB的大規(guī)模臨床實驗［8］，證明阻斷RAAS活性能明顯改善心衰患者的預(yù)后和生存質(zhì)量，然而無論是ACEI或ACEI與ARB合用，仍有大約20%心衰患者仍不能取得滿意的治療效果，這被歸結(jié)為“醛固酮逃逸(aldosterone escape)現(xiàn)象［9］”的產(chǎn)生，醛固酮逃逸可能由反應(yīng)性的高腎素血癥，血管緊張素合成的選擇性非酶途徑，血管緊張素代謝的混雜因素以及ACEI治療的部分順應(yīng)性降低導(dǎo)致［10］。且 AHA/ACC慢性心衰指南提及 ACEI+ARB+AB有增加高鉀血癥的風(fēng)險。因此，對RAAS的3個靶點進行多重阻滯，如何客觀評價 ACEI+ARB+AB;在對 RAAS系統(tǒng)多重干預(yù)的效益與風(fēng)險，自然顯得相當(dāng)重要。

本研究采用膈下縮窄腹主動脈建立壓力負荷型慢性心功能不全模型，在經(jīng)過長達8周的 ACEI、ARB、AB多重干預(yù) RAAS，采用經(jīng)典超聲診斷技術(shù)檢測慢性壓力負荷型心功能不全大鼠的心功能及相關(guān)參數(shù)指標(biāo)［11，12］，結(jié)果表明本實驗腹主動脈縮窄術(shù)后9周，模型組 LVM、LVM/BW、IVSTD、LVPWTD 和RWT均明顯增加，分別提高 27.04%、26.95%、21.43%、55.01%、62.50%，差異均有顯著性(P＜0.05)。而左心室腔大小無明顯改變，射血分?jǐn)?shù)、左室短軸縮短率正常，提示心臟處于肥厚期，心功能代償期，表明縮窄腹主動脈造成慢性壓力負荷性心肌肥厚模型成功，這與文獻報道一致［13］。用 ACEI、ARB和AB后IVSTD、LVM/BW、LVPWTD呈遞減趨勢，提示ACEI和ARB聯(lián)用AB更有利于改善心功能不全心臟的心室重構(gòu)。

本實驗研究顯示，藥物干預(yù)組較模型組的AngⅡ、ALDO血漿水平降低，表明 ACEI阻止 Ang I轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ，使AngⅡ水平降低，對腎上腺球狀帶的刺激減弱，ALDO合成減少;ARB阻斷 AngⅡ與AT1受體結(jié)合，導(dǎo)致了ALDO合成減少。以聯(lián)用螺內(nèi)酯組降低明顯，提示螺內(nèi)酯阻斷了部分醛固酮作用，抑制了“醛固酮逃逸”現(xiàn)象的作用。通?！叭┕掏右荨爆F(xiàn)象常發(fā)生于ACEI及ARB治療＞3個月以上的CHF患者，而本實驗未發(fā)現(xiàn)藥物干預(yù)組ALDO水平增高，與文獻報道不同［14］，推測可能與本實驗藥物干預(yù)時間過短有關(guān)。醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯在基礎(chǔ)和臨床試驗中發(fā)現(xiàn)能夠逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，進而影響心室重構(gòu)。國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(RALES試驗)［15］證實在心衰患者中小劑量應(yīng)用螺內(nèi)酯明顯降低心源性死亡率、住院率，改善心功能。本實驗研究亦顯示：聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯組的 AngⅡ和 ALDO血漿濃度下降明顯，HR、LVM及LVM/BW較手術(shù)模型組及其他干預(yù)組明顯降低，提示螺內(nèi)酯組心功能進一步改善部分與ALDO水平的下降有關(guān)。在各藥物干預(yù)組中，單用ACEI組的ALDO濃度水平較高，提示了ACEI不能有效降低ALDO濃度，從而為CHF的治療聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑提供了依據(jù)。

臨床上ACEI、ARB、AB三種藥物聯(lián)用時，可以導(dǎo)致高鉀血癥，但是 CHF患者由于 RAAS活性增強，刺激ALDO分泌增多，因而本身就常有低鉀血癥存在，在腎功能正常、每日尿量500 mL以上時聯(lián)合適當(dāng)小劑量應(yīng)用螺內(nèi)酯一般不會出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂［16］。本實驗研究中各實驗組均未出現(xiàn)高鉀血癥，與文獻報道一致［17］，推測在慢性心力衰竭的病理生理發(fā)生發(fā)展過程中，ACEI，ARB兩類藥物聯(lián)合小劑量螺內(nèi)酯從不同水平阻斷激活的RAAS有效，安全。

綜上所述，本實驗的結(jié)果提示 ACEI、ARB及AB三者聯(lián)合使用理論上應(yīng)能有效阻斷RAAS，改善CHF患者心功能，但是目前缺乏大型臨床研究證實，故有必要進行更加深入廣泛的基礎(chǔ)與臨床研究。

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Effects of multi-intervention RAAS on ventricular remodeling and serum K+concentration in the chronic cardiac insufficiency rats

CHEN Dou-jia1，CHEN Ya2，WU Lun-kuan3
(1.Department of Hematology，the Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Zunyi 563000，China;2.Postgraduate student 2010(Master degree)，Department of Internal Medicine，Zunyi Medical College.Zunyi 563000;3.Department of Cardiology，the Affiliated Hospital of Guiyang Medical College.Guiyang 550004，China)

Objective To explore the effects of multi-intervention RAAS on ventricular remodeling and serum K+concentration in the chronic pressure overload heart due to cardiac insufficiency in rats.Methods To establish chronic cardiac insufficiency animal models with suprarenal abdominal aortic banding in rats.Six-week old female Sprague-Dawley rats were enrolled and the suprarenal abdominal aorta was ligated by 4-0 nylon suture against a needle(outer diameter 0.7 mm).Twenty female rats were randomized into four groups(n=5)，including operated rats(group B)，and Captopriltreated rats(group C)，Captopril+Valsartan treatment rats(group D)and Captopril+Valsartan+Spironolactone treatment rats(group E)，which were treated by gavage everyday at the same time for 8 weeks.Another 5 age-matched shamoperated rats were used as control group(group A).Eight weeks after treatment，the changes of heart structure and cardiac function parameters were obtained by echocardiography.The concentrations of angiotensin II(AngⅡ)and aldosterone(ALDO)in plasma were assessed by radioimmunoassay(RIA).The serum K+concentration was detrmined.Results Compared with the sham-operated groups，the interventricular septal thickness end-diastolic(IVSTD)，left ventricular pos-terior wall thickness end-diastolic(LVPWTD)，relative wall thickness(RWT)，left ventricular mass(LVM)，left ventricular mass/body weight(LVM/BW)in the group B were significantly increased(P＜0.05).In contrast to the operated groups，the LVM，LVM/BW in groups C，D and E decreased significantly(P＜0.05).Compared with the group B，the AngⅡ and ALDO were significantly decreased in the drug-treated groups(C，D and E groups)(P＜0.05)，especially in the group E.There were no significant changes of the serum K+concentration in all groups(P＞0.05).Conclusions Multi-intervention RAAS using Captopril，Valsartan and Spironolactone simultaneously are very effective in suppressing ventricular remodeling in chronic cardiac insufficiency rats，but has no effects on the serum K+concentration.

Renin-angiotensin-aldosterone system;Captopril;Valsartan;Spironolactone;Cardiac insufficiency;Animal models;Rat

Q95-33，R332

A

1005-4847(2010)01-0079-05

10.3969/j.issn.1005-4847.2011.01.018

陳斗佳(1979-)，男，碩士，研究方向：冠心病與高血壓。Email：chendoujia@163.com

吳倫寬。Email：wulunkuan@medmail.com.cn

2010-05-28