阿加曲班在尿毒癥高危出血患者維持性血液透析治療中的療效分析

董春玲,施海濤,國春玲,潘淑杰,楊慶春,于海濤,柏 琳

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第五醫(yī)院黑龍江大慶龍南醫(yī)院腎內(nèi)科,黑龍江 大慶市,163000)

血液透析是目前治療慢性腎功能不全尿毒癥期的常用替代療法,在血液透析治療過程中若抗凝不充分,透析器內(nèi)凝血和纖維血栓形成使透析有效容量下降,清除率降低,將影響透析效果,從而影響透析患者的治療效果和長期存活率。由于肝素易導(dǎo)致出血等嚴(yán)重并發(fā)癥而危及患者生命,低分子肝素鈣由于具有半衰期長、抗凝迅速的特點[1-4],已受到高度重視。但急、慢性腎衰竭患者由于手術(shù)、創(chuàng)傷及尿毒癥毒素抑制血小板功能,通常存在出血傾向或活動性出血而致肝素應(yīng)用受限,既往高危出血患者在行血液透析時采用的體外肝素或無肝素透析法,操作復(fù)雜,副作用大,心功能不全者及血壓低時不能耐受,容易產(chǎn)生體外循環(huán)凝血 。目前有專家提出:對于合并出血或出血高危風(fēng)險的患者,可選擇阿加曲班作為抗凝藥物[5]。阿加曲班對凝血酶具有高度的親和性,具有較好的抗凝效果以及臨床安全性,且不受年齡、性別和腎功能的影響。本研究探討阿加曲班在合并出血以及高危出血患者血液透析過程中的應(yīng)用療效。

1 臨床資料

2010年1月～2011年4月,隨機(jī)選取于我院行維持血液透析的慢性腎衰竭高危出血傾向患者38例,其中包括血尿、牙齦出血各1例、鼻出血、皮下淤斑、咯血各2例,消化道出血后無明顯大嘔血以及便血者4例,APTT輕度異常15例、血小板降低者13例,其中男18例、女20例,年齡 37～57(46.4±10.6)歲;所有患者均規(guī)律透析2～3次/周,4 h/次。每例患者觀察2個月。2組性別、年齡、病情、血凝狀況(P均>0.05)。排除條件:①TT和APTT嚴(yán)重異常,有活動性出血患者;②肝功能異常;③嚴(yán)重營養(yǎng)不良;④對肝素、阿加曲班或透析材料過敏;⑤合并腫瘤、妊娠、嚴(yán)重感染和創(chuàng)傷等。

治療組18例,透析開始時給予首次劑量阿加曲班5～10 mg,追加劑量以 3～5 mg/h給藥,透析結(jié)束前20 min停用。

對照組20例,無肝素透析,透析前沖管方法同常規(guī)透析,透析血流量250～300 mL/min,每20～30 min給予鹽水150～200 mL沖管。

結(jié)果見表1-3。

2 討 論

在抗凝過程中,凝血酶是病理情況下主要的血小板激動劑,通過與血小板表面的凝血酶受體作用,使血小板活化。間接凝血酶抑制劑如肝素具有潛在的副作用,因此,直接凝血酶抑制劑的開發(fā)成為研究熱點。以阿加曲班為代表藥物,這類藥物只作用于凝血酶的活性部位。阿加曲班是日本三菱制藥株式會社等首先合成的精氨酸衍生物?？芍苯优c凝血酶催化活性位點可逆性結(jié)合,滅活凝血酶,有效抑制纖維蛋白的形成、血小板聚集、凝血因子V、Ⅷ和?和蛋白C的活性[6]。阿加曲班還有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能。抑制血管收縮,下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥因子的作用[7]。阿加曲班無免疫原性,與肝素抗體沒有任何交叉反應(yīng)。不產(chǎn)生任何中和或者非中和抗體,效價恒定,一般在用藥過程中無需任何劑量調(diào)整。與常用藥物(包括阿司匹林)之間不存在相互作用和干擾,具有良好的劑量耐受性。在相當(dāng)寬的劑量或濃度范圍內(nèi)無出血等不良反應(yīng),無明顯的副作用[9]。這些獨特的作用機(jī)制和良好的藥代動力學(xué)特點決定了阿加曲班可以克服肝素和低分子肝素的許多不足,為急性或慢性腎功能不全血液透析患者治療提供安全、充分的抗凝[10],阿加曲班由血液凈化管路動脈端輸入,可達(dá)到濾器充分抗凝,回輸人體內(nèi)后可快速代謝,對體內(nèi)的凝血過程沒有影響,透析器對其清除有限,不需頻繁調(diào)整劑量[11]其療效和安全性在常規(guī)血透中得到了證實[12],在健康志愿者中靜脈注射阿加曲班(n=18)或肝素(n=18),評估其對APTT峰值的影響。阿加曲班對APT T的影響隨劑量緩慢增加,而且呈線形關(guān)系,劑量增加 8倍(30～240 μ g/kg)時APT T峰值僅增加 2倍(39～75 s),而肝素明顯而快速影響APT T,劑量增加2倍就可使APTT峰值加4倍(64～141 s),劑量大于或者等于30 μ/kg時,APT T常常超過400 s。

表1 治療組與對照組透析前后凝血項比較( ±s)

表1 治療組與對照組透析前后凝血項比較( ±s)

與透析前后相比,＊＊P<0.01。

治療組(阿加曲班)對照組(無肝素組)凝血指標(biāo)透析前 透析后2 h 透析結(jié)束后1 h 透析前 透析結(jié)束后1 h APTT(s)42.54±5.28 63.88±18.32＊＊ 44.16±8.13 43.26±7.76 43.88±4.10★○PLT(109/L)76.4±16.2 74.8±12.4 78.6±17.4 70.2±15.9

表2 治療組與對照組治療前后透析器凝血程度分級比較(例/%)

表3 治療組與對照組透析前后穿刺點壓迫時間出血現(xiàn)象比較

本研究通過針對阿加曲班在尿毒癥患者合并出血以及高危出血患者維持性血液透析治療中觀察表明:阿加曲班治療組與無肝素對照組透析前、透析后1小時APT T、PLT改變均無顯著性差異(P>0.05),透析后2 h與透析前、透析后比較具有顯著性差異(P<0.01),本研究結(jié)果提示透析后2小時APTT測定值是透析前1.5～2.0倍,說明阿加曲班治療組具有較好的抗凝效果,對透析后凝血象無明顯影響,具有臨床安全性,但無肝素組在透析過程中出現(xiàn)明顯透析器凝血情況,與治療組比較具有顯著統(tǒng)計學(xué)意(P<0.01),這也是臨床上采取無肝素透析不可避免的副作用,有很多患者不能耐受而導(dǎo)致提前結(jié)束透析而不能達(dá)到理想的透析效果,在該研究中血尿、牙齦出血、鼻出血、皮下淤斑、咯血等患者無明顯進(jìn)一步出血加重情況,治療組與對照組透析前后穿刺點壓迫時間與出血現(xiàn)象比較(P>0.05),適用于高危出血傾向患者。

[1]朱少銘.張建鄂.王順華,等.低分子肝素用于連續(xù)性腎臟替代療法12例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2001,20(10):640.

[2]張 潔,萬愛群,陳欽開.低分子肝素鈣與肝素鈉注射液用于血液透析抗凝的效果比較[J].實用臨床醫(yī)學(xué),2006,7(11):60.

[3]滕文濤,譚現(xiàn)花.低分子肝素與肝素鈉的臨床應(yīng)用比較[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2007,26(1):80.

[4]丁小強(qiáng),鮑曉榮,廖履坦,等.低分子肝素在高危出血傾向患者血液透析中的應(yīng)用[J].中國臨床醫(yī)學(xué)雜志,1998,5(4):203.

[5]陳香美.血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[M].2010,3(1):48.

[6]朱 寧,杜顯峰.兩種低分子肝素和肝素鈣在血液透析中抗凝效果對比研究[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2001,13(1):34.

[7]Fareed,Jeske W P.Small-molecule direct antithrombins:argatroban[J].Best Pract Res Clin Haematol,2004,17(1):127.

[8]Walenga J M,Ahmad S,Hoppentstedt D,et al.Argatroban therapy does not generate antibodies that alter its anticoagulant activity in patients with heparin-induced thrombocytopenia[J].Thromb Res,2002,105(5):401.

[9]Swan S K,St Peter J V,Lambrecht L J,et al.Comparison of anticoagulant effects and safety of argatroban and heparin in healthy subjects[J].Pharmacotherapy,2000,20(7):756.

[10]Murray P T,Reddy B V,Grossman E J,et al.A prospective comparison of three argatroban treatment regimens during hemodialysis in end-stage renal disease[J].Kidney Int,2004,66(6):2446.

[11]Tang I Y,Cox D S,Patel K.Argatroban and renal replacement therapy in patients with heparin·induced thrombocytopenia[Jj.Ann Pharmacother,2005,39(2):231.

[12]袁莉娟,劉愛民,劉 蕾.新型凝血酶抑制劑阿加曲班[J].中國新藥雜志,2005,14(2):230.