射頻消融治療329例肺部惡性腫瘤臨床安全及療效的研究

盧強 李小飛 韓勇 張志培 閆小龍 黃立軍

肺癌主要分為小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）兩類，由于不同的生物學(xué)特性，其治療手段多不相同。原發(fā)性肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)治療[1]，但是由于種種原因，大約80%的原發(fā)性肺癌以及其它臟器實體腫瘤肺轉(zhuǎn)移的患者，無法通過手術(shù)切除治療。在過去的幾年中，射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）已漸漸成為這些非手術(shù)肺腫瘤患者的首選替代治療方案。CT影像引導(dǎo)肺內(nèi)腫瘤射頻消融的主要優(yōu)點為住院時間短、患者損傷小。研究[2-4]表明，射頻消融具有死亡率和并發(fā)癥極低的優(yōu)點，但也有致命性并發(fā)癥的報道[5]。因此射頻消融的臨床安全性和治療效果仍有待商榷。本研究旨在評估肺腫瘤射頻消融并發(fā)癥的發(fā)生率，并對射頻消融的臨床治療效果進行評價。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析1999年10月-2006年7月在第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院胸腔外科進行射頻治療的患者329例，其中，男性208例，女性121例，平均年齡62.1歲（20歲-80歲）。所有患者均簽署了書面知情同意書，并全部進行了術(shù)后長期隨訪。共計有237例NSCLC患者以及92例其它腫瘤轉(zhuǎn)移患者。CT共檢測出483個肺內(nèi)結(jié)節(jié)，其中436個結(jié)節(jié)經(jīng)CT引導(dǎo)下行射頻消融治療，平均每例患者為1.85個結(jié)節(jié)。腫瘤結(jié)節(jié)直徑＜3 cm的患者共計253例，腫瘤結(jié)節(jié)直徑介于3 cm-4 cm的患者共計102例，剩余的81例患者腫瘤結(jié)節(jié)直徑＞4 cm。腫瘤結(jié)節(jié)直徑平均為（23.1±1.7）mm（9 mm-58 mm）?；颊咭话闱闆r見表1和表2。

肺癌射頻消融患者入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡介于18歲和80歲之間；②相對早期階段的非小細胞肺癌患者以及肺功能較差的患者（FEV1＜1 L, FEV1%＜50%, MVV＜50%）和/或由于心臟的原因無法手術(shù)的患者；③拒絕接受手術(shù)的患者。

1.2 治療方法 治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，并經(jīng)患者本人和家屬簽署知情同意書。

1.2.1 射頻治療儀 射頻治療儀使用綿陽立德電子技術(shù)有限公司生產(chǎn)的LDRF-120S多極射頻消融儀，工作頻率為400 KHz。電極針為14 G套針，內(nèi)套針頂端有9根分布均勻的多極細針在腫瘤內(nèi)呈傘狀展開，可形成3.0 cm-5.0 cm的類球形凝固區(qū)。消融范圍包括腫瘤及周邊0.5 cm-1.0 cm正常肺組織。

1.2.2 經(jīng)皮肺射頻消融術(shù)操作 先行CT掃描，明確肺內(nèi)包塊部位；采用局部麻醉鎮(zhèn)靜，在距肺內(nèi)包塊最近處胸壁切一0.5 cm的小切口，CT掃描引導(dǎo)下置入射頻消融天線（含7個或9個可擴展針尖，連接到50 W或90 W的射頻發(fā)生器上）。直徑＜3 cm的包塊，進針點插入結(jié)節(jié)的中心部分，行經(jīng)皮肺射頻消融術(shù)。直徑＞3 cm的包塊往往形狀不規(guī)則，進針點插入結(jié)節(jié)最深的部分治療后，繼續(xù)調(diào)整針尖位置進行重復(fù)治療，直至將腫瘤全部消融。治療結(jié)束后，將錨狀電極收回，拔除射頻消融天線，再行CT掃描，明確包塊及其周圍1 cm大小范圍的消融區(qū)域圖像改變情況。

1.2.3 并發(fā)癥評估 射頻治療術(shù)后30天內(nèi)均為圍手術(shù)期，期間出現(xiàn)的相關(guān)癥狀均考慮為治療相關(guān)并發(fā)癥。輕微并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)：無后遺癥，或需要輕微治療或短時間住院觀察的并發(fā)癥；主要并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)：需要重新入院進行治療、護理或延長住院時間的長久的或不利的并發(fā)癥，甚至是死亡?；颊咴谛g(shù)后1個月至2年期間每3個月進行1次CT復(fù)查。中位隨訪時間為24個月。根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）量化局部進展。

1.2.4 療效評價 腫瘤治療效果參照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，采用CT或MRI測量病變直徑的變化等相關(guān)指標(biāo)，客觀評價腫瘤療效。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，療效分為：完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進展（progressive disease, PD）[6]。以上指標(biāo)通過術(shù)后1個月至2年期間每3個月行CT復(fù)查判定，所有患者隨訪5年。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行分析處理，兩組間分類資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

表 1 非小細胞肺癌患者的一般情況（n=237）Tab 1 Characteristics of patients with non-small cell lung cancer(n=237)

2 結(jié)果

2.1 射頻消融的并發(fā)癥 所有患者平均住院時間為4.5天（3天-38天）。329例患者中113例患者出現(xiàn)并發(fā)癥（34.3%），包括氣胸63例（19.1%），咯血14例（4.2%）（死亡1例），血胸10例（3.0%），肺炎15例（4.5%），心包填塞3例（0.9%）（死亡1例）；30天的死亡率為0.6%。

射頻消融4個月-6個月后出現(xiàn)針道種植患者6例（1.8%）；射頻消融1 h-2 h后胸痛97例，持續(xù)2 h-4 h，未進行特殊治療。128例患者射頻消融后出現(xiàn)發(fā)熱，但溫度均低于38.5oC，予以物理治療或退熱藥物治療后均好轉(zhuǎn)。

2.2 射頻消融患者術(shù)后療效及生存情況 患者治療效果明顯，部分患者腫瘤壞死后經(jīng)過支氣管咯出，在CT上表現(xiàn)為空洞樣改變（圖1A，圖1B）。中位無進展時間為21.6個月，1年、2年、5年總生存率分別為68.2%、35.3%和20.1%。NSCLC的1年、2年和5年生存率分別為80.1%、45.8%和24.3%；肺轉(zhuǎn)移腫瘤患者的1年、2年和5年生存率分別為50.6%、30.1%和17.3%。78例（23.7%）患者出現(xiàn)腫瘤原位局部進展。射頻消融治療的436個結(jié)節(jié)中，253個結(jié)節(jié)直徑＜3 cm，102個結(jié)節(jié)直徑為3 cm-4 cm，其余的直徑均＞4 cm。肺部腫瘤原位局部進展的患者，其腫瘤包塊直徑大多＞4 cm；在腫瘤局部進展方面，腫瘤直徑＜3 cm的患者與直徑介于3 cm-4 cm的患者無明顯差異（P=0.539），這兩組患者與直徑＞4 cm的腫瘤患者之間存在明顯差異（P＜0.05）（表3）。

表 2 肺轉(zhuǎn)移瘤患者一般情況（n=92）Tab 2 Characteristics of patients with pulmonary metastasis tumor (n= 92)

3 討論

早在1990年即已有文獻建議使用射頻消融術(shù)取代無水酒精注射治療肝腫瘤。目前射頻治療在世界范圍內(nèi)被廣泛接受，是最為成熟的熱損傷治療技術(shù)[7,8]。研究[9]表明，射頻消融的癌腫及周邊組織有明確的組織凝固性壞死，并且其病理改變分為3個階段：炎癥反應(yīng)期、纖維增生期及結(jié)構(gòu)恢復(fù)期。隨著射頻消融的廣泛臨床應(yīng)用，其安全性和療效已經(jīng)越來越受關(guān)注。Steinke等[10]和Yamagami等[11]研究結(jié)果顯示30天內(nèi)的死亡率為0.4%-2.6%，而我們的研究提示30天內(nèi)的死亡率為0.6%（2/329）。這些結(jié)果均表明：射頻消融是一種非常安全的實踐操作，但同時也會引起致命性的并發(fā)癥。因此，射頻消融治療應(yīng)該選擇合適標(biāo)準(zhǔn)的患者，并且需要在有正規(guī)培訓(xùn)及有相當(dāng)經(jīng)驗的臨床醫(yī)師的指導(dǎo)下進行操作。本研究中，1例患者因咯血死亡，CT顯示其腫瘤存在明顯的空洞（直徑=0.8 cm），由于射頻消融擴大了病灶空洞，最終導(dǎo)致不可抗拒的大出血而引起患者死亡。這提示我們當(dāng)患者病灶部位出現(xiàn)空洞改變時應(yīng)該謹慎。另1例患者，腫瘤位置靠近肺門，CT掃描時發(fā)現(xiàn)射頻針已進入心包，最終患者死于心包填塞。本研究中所有出現(xiàn)咯血的病例幾乎均是腫瘤位于葉支氣管附近的中心性肺癌患者。因此，我們認為，射頻消融的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括緊鄰肺門的肺血管或支氣管的中央型肺部病變。

表 3 腫瘤局部進展與腫瘤直徑之間的關(guān)系Tab 3 The relation between sizes of tumor and local progression

圖 1 70歲老年男性患有右肺腺癌。A：術(shù)前CT影像顯示可見右肺上葉4.2 cm大小腫瘤；B：術(shù)后3月可見右肺上葉空洞樣改變。Fig 1 70-year man with primary lung adenocarcinoma. A: CT image shows a lung tumor measuring 4.2 cm in the right upper lung before RFA. B: CT image shows a cavity in the right upper lung at 3 months after RFA. RFA: radiofrequency ablation.

射頻消融治療后最常見的并發(fā)癥是氣胸，據(jù)報道[12,13]其發(fā)病率約為40%-50%；在本研究中，氣胸發(fā)生率約為19.1%。氣胸多發(fā)生于老年患者，經(jīng)胸腔閉式引流處理可很快痊愈，胸腔引流管放置的中位時間不少于24 h（范圍1天-16天），長時間漏氣罕見。射頻消融的其它常見的并發(fā)癥包括：出血、咯血和心包填塞等。研究發(fā)現(xiàn)，射頻治療時間超過3 h時，患者出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率大大增加，因此，射頻消融治療時間應(yīng)盡可能縮短，特別是在患者身體狀況欠佳時。其它并發(fā)癥包括胸部疼痛、術(shù)后發(fā)熱等。胸部疼痛可能是熱導(dǎo)致?lián)p傷胸膜神經(jīng)引起的，而術(shù)后發(fā)熱則可能是吸收壞死的腫瘤產(chǎn)物引起的。我們認為射頻消融在惡性肺腫瘤的治療中具有良好的安全性和耐受性。

本研究中患者的中位無進展時間、1年、2年、5年生存率以及腫瘤局部進展情況提示，特別是對于NSCLC患者，射頻消融是明確有效的，術(shù)前術(shù)后CT對照治療效果十分明顯。肺轉(zhuǎn)移瘤患者的射頻消融臨床療效差，可能是由于此時的患者癌癥分期較晚，所以愈后相對較差。即使是射頻消融肺部惡性腫瘤成功的患者也存在腫瘤局部進展的問題，這是一個重要的需要解決的問題。文獻[14]報道射頻消融后肺癌的局部進展率從3%至38.1%不等。本研究對329例患者進行分析發(fā)現(xiàn)，局部進展的患者共計78例（23.7%），這表明射頻消融治療后肺內(nèi)腫瘤仍可能出現(xiàn)局部進展，這可能是腫瘤射頻治療不完整引起的，其中腫瘤進展的部位主要位于射頻消融的肺局部肺葉。除了技術(shù)需要進一步完善以外，另外可能與腫瘤大小有關(guān)，腫瘤越大復(fù)發(fā)率越高。本研究中436例射頻消融的腫塊，其中34例病變治療前直徑＞4 cm，術(shù)后出現(xiàn)局部進展。比較其它大小的腫塊，直徑＞4 cm的患者局部進展的比例相對較高，似乎較大的腫瘤應(yīng)該燒蝕時間更長。Wolf等[15]也發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小可以預(yù)測射頻消融治療后復(fù)發(fā)的可能性；腫瘤直徑≤3 cm，完全消融后患者預(yù)后最好；腫瘤直徑＞3 cm，消融術(shù)后有復(fù)發(fā)的傾向。而本研究提示，在腫瘤局部進展方面，腫瘤＜3 cm的患者與直徑介于3 cm-4 cm的患者沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.539）。我們認為腫瘤直徑介于3 cm-4 cm的腫塊可以考慮作為射頻治療的標(biāo)準(zhǔn)之一。肺癌的5年生存率極低，不到15%[16,17]。本研究提示，射頻消融可提高無法手術(shù)的NSCLC及轉(zhuǎn)移性肺癌的患者生存率并降低死亡率。由于可以對局部進展的腫瘤進行再次消融治療，無法手術(shù)的NSCLC患者的5年生存率可達到24.3%，肺轉(zhuǎn)移腫瘤患者的5年生存率可達到17.3%，臨床治療效果明顯。

肺惡性腫瘤患者在診斷及治療過程中常常出現(xiàn)腫瘤的播種轉(zhuǎn)移。Akeboshi等[18]發(fā)現(xiàn)在9,738例肺穿刺活檢中有6例腫瘤播種現(xiàn)象的發(fā)生，惡性腫瘤患者的種植危險度為0.061%左右。本研究跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)射頻消融后腫瘤種植發(fā)病率約為1.8%。因此，與經(jīng)皮肺活檢相比較，射頻消融胸部創(chuàng)傷稍大，射頻消融引起的惡性腫瘤播種的風(fēng)險更高，且目前臨床使用的射頻消融儀無針道消融功能，無法避免針道轉(zhuǎn)移。這種腫瘤的播種風(fēng)險是隨機且可以接受的，并可能隨射頻消融次數(shù)的減少而減少。

該大樣本的研究提示射頻消融在治療肺內(nèi)惡性腫瘤中的效果令人滿意，且其安全性和耐受性都較好。為了避免潛在的致命并發(fā)癥，操作足夠熟練的工作人員以及細致的患者選擇都對射頻治療肺內(nèi)腫瘤的臨床工作有巨大幫助。