腺苷對急性心肌梗死患者再灌注損傷的作用觀察

賀曉楠，王雪梅，陳樹濤，叢洪良，陳 宇

(1天津胸科醫(yī)院，天津 300051;2天津市寧河縣醫(yī)院;3吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院)

急診經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)已成為急性心肌梗死(AMI)重要的治療手段，但即使閉塞的冠狀動脈再通后仍有11%～30%的患者可能發(fā)生無復流或慢血流現(xiàn)象，不能實現(xiàn)心肌組織的有效灌注。國內(nèi)外動物實驗證實腺苷在心肌缺血再灌注損傷中具有保護作用［1～3］，國外一些臨床試驗證實腺苷可以縮小梗死面積，減少“無再流”面積，提高前壁心肌梗死患者的遠期生存率。然而目前國內(nèi)臨床試驗鮮有報道腺苷在AMI患者行急診PCI術(shù)前靜脈應用對再灌注損傷心肌的保護作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2007年4月～2009年10月住院且符合入選標準［3］的AMI患者60例，按照隨機數(shù)字表分組，分為腺苷組和對照組(生理鹽水組)各30例。腺苷組年齡(56±4)歲，高血壓14例、糖尿病10例;對照組年齡(57±3)歲，高血壓16例、糖尿病8例。排除標準:24 h內(nèi)接受過潘生丁治療者;收縮壓＜90 mm Hg，心源性休克或泵衰竭的患者;具有嚴重的主動脈狹窄或者嚴重的腦血管疾病者;有支氣管痙攣性肺疾病的患者;Ⅱ度以上房室傳導阻滯的患者(安裝起搏器者除外);嚴重竇性心動過緩的患者(安裝起搏器者除外);重度室間隔肥厚患者;拒絕接受試驗者。2組年齡、冠脈危險因素、入院時動脈收縮壓及心率、缺血時間差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 藥品試劑與儀器 腺苷注射液(沈陽諾康制藥有限公司);CK-MB試劑(上海申能—德賽診斷技術(shù)有限公司);7150型生化自動分析儀(日本);西門子數(shù)字造影設(shè)備(德國)。

1.3 方法

1.3.1 用藥情況 2組患者術(shù)前均給予嚼服阿司匹林300 mg，3 d之后口服阿司匹林100 mg。術(shù)前口服氯吡格雷300 mg，研究期間連續(xù)口服(75 mg/d);部分患者術(shù)前應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。2組于支架植入術(shù)前分別靜脈滴注腺苷50 μg/(kg·min)和生理鹽水50 μg/(kg·min)3 h。PCI術(shù)方法參見文獻［4］。

1.3.2 冠脈血流測定 測定校正心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流幀數(shù)(CTFC)。在固定投照角度、球管高度和放大倍率的投照一致條件下，進行電影序列采集和分析，電影速度為30幀/s。測定時由2位醫(yī)師獨立進行計數(shù)，取其均值。計數(shù)時前降支和回旋支通常選取左或右前斜向腳的投照體位，右冠狀動脈取左前斜向頭位。最末幀的判定:造影劑進入到遠端分支血管并使特定的解剖標志顯影。測定最末幀時將電影序列放到遠端解剖標志以遠端完全顯影，然后逐幀回放直至遠端顯影消失，其前一幀即為最末幀。LAD因解剖原因血流幀數(shù)多于 LCX、RCA，采用校正值=原測得LAD幀數(shù)/1.7。

1.3.3 心肌灌注顯影 TIMI心肌灌注分級(TMPG)亦分為4級:0級:無心肌顯影，也無排空;1級:心肌緩慢顯影，排空很慢，直到下次造影時(間隔約30 s)仍有心肌的造影劑滯留;2級:心肌顯影和排空均緩慢，在排空階段結(jié)束時仍有強的心肌顯影(在排空階段經(jīng)歷了3個心動周期后仍有強心肌顯影);3級:心肌顯影和排空均迅速，是正常心肌灌注的表現(xiàn)。

1.3.4 測靜脈血漿 CK-MB 檢測 PCI后6、12、24、48 h血中CK-MB值并分析其峰值。

1.3.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者冠脈血流幀數(shù)的比較 2組患者血管開通即刻平均 TIMI幀數(shù)比較:腺苷組(25.63±16.42)幀，有2例發(fā)生無復流，2例發(fā)生慢血流;對照組(37.67 ±17.12)幀，4 例發(fā)生無復流，6 例發(fā)生慢血流。腺苷組血流幀數(shù)較對照組減少，且無復流、慢血流現(xiàn)象較對照組少，P均＜0.05。

2.2 2組患者TMPG比較 腺苷組、對照組TMPG 0/1級分別 1、4例，P ＜0.01;2級 2、10例，P ＜0.01;3 級 27、16 例，P ＜0.01。

2.3 靜脈血漿CK-MB峰值測定 見表1。

表1 2組治療后CK-MB值變化(U/L，)

表1 2組治療后CK-MB值變化(U/L，)

注:與對照組比較，*P ＜0.01

組別 n 6 h 12 h 24 h 48 h腺苷組 30 38.5 ±8.5 96.8 ±7.3* 109.3 ±7.9* 50.1 ±5.2*對照組30 41.3 ±9.0 124.5 ±8.7 144.7 ±6.3 64.4 ±4.6

2.4 腺苷對心律、血壓的影響 本組病例中3例(10%)發(fā)生緩慢型心律失常，于股靜脈置入臨時起搏電極，起搏頻率定為50次/min。個別患者顏面潮紅，有胸悶表現(xiàn)，但無暈厥、意識不清，無明顯血壓下降表現(xiàn)，安全性良好。

3 討論

AMI發(fā)病兇險，病死率高，達到心肌組織的有效灌注已成為當代AMI再灌注治療的重要目標和評估其成功與否的主要指標。但在心肌再灌注過程中可引起再灌注損傷，如何減少心肌缺血再灌注損傷已成為當今心血管領(lǐng)域的研究熱點之一。

近年來的研究表明，TIMI血流分級具有重復性差、主觀性強等缺點，受檢測者臨床經(jīng)驗的限制。測定梗死相關(guān)動脈的CTFC是一種客觀、簡單、準確定量冠狀動脈血流的方法。TMPG是將造影劑的心肌灌注顯影根據(jù)顯影和排空的速度按TIMI原則進行的半定量分級，并具有預測左室功能恢復的良好準確性。本實驗測定CTFC評價冠脈血流情況，并且應用TMPG評價心肌灌注情況。

本研究結(jié)果表明，PCI即刻靜脈應用腺苷注射液能改善AMI患者PCI后冠脈血流，減輕心肌再灌注損傷;AMI患者經(jīng)成功PCI術(shù)后部分患者可存在無復流或慢血流現(xiàn)象，有研究報道AMI患者行PCI術(shù)后無復流的發(fā)生率為11% ～30%，對照組的TMPG低于腺苷組。本實驗中無復流或慢血流現(xiàn)象發(fā)生的原因和參與機制尚不完全清楚。對于AMI患者PCI即刻靜脈應用腺苷注射液改善PCI術(shù)后無復流或慢血流現(xiàn)象的可能機制:腺苷抑制血小板黏附和聚集導致的微血栓形成;保護血管內(nèi)皮細胞功能，促進擴血管物質(zhì)如EDRF的合成和釋放［4］;擴張心肌微循環(huán)，降低微循環(huán)阻力［5］;心肌缺血時減少ATP的降解，再灌注時促進ATP的補給;抑制再灌注時中性粒細胞聚集和黏附于內(nèi)皮細胞，防止中性粒細胞聚集造成的微循環(huán)堵塞等［6］。本實驗結(jié)果還顯示，PCI術(shù)前2組的CK-MB值沒有明顯差異，而術(shù)后腺苷組低于對照組，說明腺苷減輕了心肌損傷的程度。

本研究AMI患者PCI術(shù)前靜點腺苷的療效及安全性對臨床有重要的指導意義，拓展了腺苷的臨床用藥范圍。但應用多大劑量腺苷能發(fā)揮最大的心肌保護作用還需更大規(guī)模隨訪時間和更長的研究，具體的保護機制仍需進一步探討。

［1］Hale SL，Kloner RA.Cardioprotection with adenosine-regulating agent，GP531:effects on no-reflow，infarctsize，and blood flow following ischemia/reperfusion in the rabbit［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2010，15(1):60-67.

［2］Wan TC，Ge ZD，Tampo A，et al.The A3 adenosine receptor agonist CP-532，903 ［N6-(2，5-dichlorobenzyl)-3'-aminoadenosine-5'-N-methylcarboxamide］protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via the sarcolemmal ATP-sensitive potassium channel［J］.J Pharmacol Exp Ther，2008，324(1):234-243.

［3］Gonca E，Bozdogan O.Both mitochondrial KATP channel opening and sarcolemmal KATP channel blockageconfer protection against ischemia/reperfusion-induced arrhythmiain anesthetized malerats［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2010，15(4):403-411.

［4］Steensrud T，Li J，Dai X，et al.Pretreatment with the nitric oxide donor SNAP or nerve transection blocks humoral preconditioning by remote limb ischemia or intra-arterial adenosine［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299(5):H1598-1603.

［5］Xi L，Das A，Zhao ZQ，et al.Loss of myocardial ischemic postconditioning in adenosine A1 and bradykinin B2 receptors gene knockout mice［J］.Circulation，2008，118(14 Suppl):S32-37.

［6］Ke JJ，Yu FX，Rao Y，et al.Adenosine postconditioning protects against myocardial ischemia-reperfusion injury though modulate production of TNF-α and prevents activation of transcription factor NF-kappaB［J］.Mol Biol Rep，2011，38(1):531-538.