福建省鼻咽癌放射治療學科發(fā)展與建設

福建省抗癌協(xié)會

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福建省鼻咽癌放射治療學科發(fā)展與建設

福建省抗癌協(xié)會*

鼻咽癌的發(fā)病率在我國的頭頸部惡性腫瘤中占首位，并且早期容易被誤診，它在男性中的發(fā)病率高于女性，各個年齡段均可發(fā)病，但高發(fā)年齡為45～60歲。鼻咽癌的發(fā)病因素至今尚未完全明確，可能與EB病毒感染、遺傳因素、進食腌制食物和居住受污染空氣的環(huán)境等有關。鼻咽癌最常見的區(qū)域轉移部位為頸淋巴結，遠處轉移的發(fā)生部位則依次為骨、肝和肺等。由于鼻咽所處的解剖位置，周圍毗鄰的重要器官多如腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉等因素導致外科手術難度大，手術難以徹底切除，且會影響患者的容貌，此外，由于鼻咽癌對放射中等敏感。因此，鼻咽癌多采用放射治療為主要治療手段。通常我們所說的鼻咽癌綜合治療，就是強調以放射治療為主，輔以內科治療和手術治療。對于早期病例，單純放射治療可以達到根治的目的，5年生存率達80％～95％。對于晚期病例，采用放化療結合的綜合治療，仍可以得到較好的療效。而對于那些放化療后頸部淋巴結殘留的病例則建議行挽救性手術切除。即使是復發(fā)性鼻咽癌，經(jīng)過合理的再程治療，也可以達到10％～25％的5年生存率。

1 鼻咽癌放射治療技術歷史回顧

在近20年間，腫瘤放射治療技術發(fā)生了巨大變化，高劑量率近距離放射治療、頭部伽馬刀、χ－刀、三維適形放療(Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy, 3-DCRT)、調強適形放射治療（Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT）和影像引導的放射治療(Image Guide Radiation Therapy, IGRT)等設備和技術廣泛應用于臨床治療，為鼻咽癌放射治療開辟了新途徑。鼻咽癌放射治療的5年生存率已由早期的15％左右提高到目前的80％左右。在此，我們全面回顧鼻咽癌放射治療的歷史，溫故知新，客觀全面認識放射治療技術進步帶來的變化和益處，同時實現(xiàn)認識和知識結構的更新。

1.1 遠距離放射治療

侖琴1895年發(fā)現(xiàn)X線，1896年2月3日在德國漢堡的醫(yī)生學會上報道了他們利用X射線為一位89歲鼻咽癌患者止痛治療。20世紀初，隨著200kV－X線管的產(chǎn)生，放射治療正式作為鼻咽癌的主要治療手段,當時報道的鼻咽癌5年生存率為11.4%。20世紀50年代初期，自第一臺鈷-60，因為其穿透能力強、皮膚表面劑量低、骨和軟組織有同等的吸收劑量以及旁向散射小等優(yōu)點，在鼻咽癌等惡性腫瘤的臨床放射治療中得到了迅速而廣泛的應用，即使到了21世紀，在一些發(fā)展中國家里還發(fā)揮著重要的作用。也是隨著鈷-60治療機的出現(xiàn)，才開始了鼻咽癌頸淋巴結引流區(qū)的預防性照射。1963年Massachustette General Hospital醫(yī)院報道的鈷-60治療機治療鼻咽癌5年生存率為48%。

1.2 近距離放射治療

近距離放射治療鼻咽癌源于20世紀初，當時巴黎的鐳研究所（后改名為居里研究所）開始用含鐳管的軟木塞采用腔內治療的方法治療了第一例鼻咽癌患者。1940年，Crowe等采用鐳療治療鼻咽癌患者，當時的治療是失敗的，其原因是鼻咽腫瘤巨大，而鐳照射有效距離短，劑量達不到腫瘤基底部。1943年，Martin等首先采用X射線治療鼻咽癌，使腫瘤縮小至一定程度后加鐳療提高照射劑量，使療效得到了提高。50年代美國Henschke提出后裝技術并使用高劑量率的192Ir，使近距離治療發(fā)生了根本的變化，如新的微型步進源、計算機控制、醫(yī)護人員得到有效防護等，擴大了近距離放射治療的臨床適應證，實現(xiàn)了個體化和高精度的治療。

2 鼻咽癌分期系統(tǒng)的演變

一個理想的分期系統(tǒng)除具備權威性、穩(wěn)定性及先進性外，還應對臨床醫(yī)師和研究者同時具有實用性，易于被廣泛接受使用。TNM分期是目前世界范圍內通用的惡性腫瘤分期系統(tǒng)，用于評估腫瘤侵犯的范圍，是惡性腫瘤最主要的預后指標。數(shù)十年來，基于循征醫(yī)學的鼻咽癌分期系統(tǒng)不斷發(fā)展。西方國家及香港等地區(qū)經(jīng)歷了從何氏分期到目前使用的UICC/AJCC分期第七版，國內則經(jīng)過了從1959年的天津分期到2008分期的更新。

目前，國際上使用的鼻咽癌分期系統(tǒng)是UICC和美國抗癌協(xié)會（AJCC）提出的分期標準。以往，歐洲多使用UICC分期，美國則使用AJCC分期標準，兩者分期方法的差異微小。1988年，應美國的建議，統(tǒng)一了這兩個機構的分期系統(tǒng)，形成了鼻咽癌UICC/AJCC分期第四版，二者的融合促進了歐美國家使用相同的分期標準進行學術交流。由于鼻咽癌好發(fā)于我國及東南亞國家，歐美國家為低發(fā)區(qū)，高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)鼻咽癌存在著具有不同病理學特點,故而我國內地一直使用自己的分期,而香港及東南亞國家多使用香港何鴻超先生提出的何氏分期。

UICC/AJCC分期第四版將根據(jù)鼻咽腔內的腫塊累及的鼻咽壁分為T1,T2，未注意到咽旁間隙的意義。此外，N分期標準與其它頭頸部鱗癌相同，未考慮鼻咽癌有別于其它頭頸部鱗癌的獨特的生物學特征。當時的研究發(fā)現(xiàn)，何氏分期優(yōu)于UICC/AJCC分期。1997年，AJCC回顧分析了以往文獻，認識到咽旁侵犯、顱神經(jīng)受損、顱內侵犯等因素對預后的影響意義后，采納了部分何氏分期的要點，重新制定了新的鼻咽癌AJCC分期標準，即AJCC分期第五版。自此以后，香港地區(qū)及東南亞國家也逐漸接受了AJCC分期標準，停止了何氏分期的使用。來自鼻咽癌高發(fā)區(qū)、低發(fā)區(qū)甚至兒童鼻咽癌的研究資料均表明，AJCC分期第五版較以往的第四版分期及何氏分期在病例分布、預測預后方面具有優(yōu)越性。而UICC/AJCC分期第六版沿襲了1997年制定的第五版標準，僅在T4中增加了咀嚼肌間隙的概念。

由于影像學、放射治療技術的進步以及臨床預后因素的變化等，自2002年以來，世界上各腫瘤中心的研究不斷報道，提出了諸多對UICC/AJCC第六版分期修訂的建議，UICC分期小組經(jīng)過對研究論著的謹慎和系統(tǒng)審查后，接受了某些修改意見，形成了鼻咽癌AJCC分期第七版，新的版本在2009年12月的第七屆AJCC 腫瘤分期年會上發(fā)表，于2010年1月起實施。

1959年天津分期是國內第一個鼻咽癌分期標準，以后經(jīng)歷了1965年的上海分期、1979年的長沙分期以及福州92’分期的不斷更新。鼻咽癌92’分期是1992年中華放射腫瘤治療學會在福州召開的鼻咽癌第三屆學術會議上制定的。該分期是基于中山醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院閩華慶教授等回顧性研究1985年～1987年分段放療的421例鼻咽癌資料的研究結果，在分析比較既往國內外分期優(yōu)缺點的基礎上，結合CT掃描和臨床檢查結果，將所有的T、N因素納入統(tǒng)計，使用Cox回歸模型進行預后分析，分層組合各種因素形成的分期標準。該分期在國內被廣大放療科醫(yī)生應用了近20年，發(fā)揮了重要的作用，與其它國際分期最大的區(qū)別在于將鼻旁竇受侵歸為T4。將92’福州分期與1997AJCC/UICC相對比發(fā)現(xiàn)，前者的T分期具有更好的預測性，但后者的N分期更合理，兩者的腫瘤相關生存率基本一致，相似度達72%。但隨著影像學及放射治療技術的發(fā)展，該分期的局限和不足愈發(fā)明顯。鼻咽癌92’福州分期及第六版 UICC／AJCC分期都基于CT影像。但隨著影像診斷技術的發(fā)展，MRI越來越多地用于鼻咽癌的影像診斷，并顯示比CT更好的分辨率，對鼻咽癌分期產(chǎn)生重大影響。世界上第一臺MR商品機于1980年問世，美國學者當即開始對鼻咽及鄰近結構的MRI正常表現(xiàn)進行了詳盡研究，為鼻咽癌的MRI診斷奠定了基礎。隨后，新加坡Chong等前瞻性地對114例鼻咽癌的CT影像和MRI影像進行了對比研究，發(fā)表了一系列的論著，證實在鼻咽癌診斷方面MRI優(yōu)于CT。首先，MRI減少了漏診，明顯提高了顱底骨質和顱內等受侵部位的陽性檢出率；其次，MRI減少了誤診，明顯提高了鑒別診斷的能力，包括副鼻竇良惡性病變的鑒別和鼻咽癌莖突后間隙侵犯與咽后淋巴結轉移的鑒別等。MRI影像對鼻咽癌病灶評估準確性的提高有可能轉化為臨床療效的提高?；谏鲜鲈?，以CT為基礎的鼻咽癌92’分期已無法適應新的要求，不論是92’分期還是現(xiàn)行的鼻咽癌UICC分期都還不是完美的分期標準。我國的鼻咽癌病例數(shù)居世界首位，病理類型絕大數(shù)為低分化鱗癌（WHO Ⅲ型），與西方國家有較大差別，理應要有以我國病例資料為基礎的、且能得到國際上廣泛認可的鼻咽癌臨床分期的修訂。2008年12月26日，中國鼻咽癌臨床分期工作委員會在廣州成立，由福建省腫瘤醫(yī)院潘建基教授牽頭對鼻咽癌92’分期進行了修訂，頒布了“鼻咽癌2008分期” 方案，并建議停止使用鼻咽癌92’分期。該方案在《中華放射腫瘤學雜志》2009年第一期發(fā)表，同時建議全國各腫瘤中心從2009年1月起采用2008分期取代92’分期。

2008新分期得到了中華放射腫瘤學會、中華放射學會、中國抗癌協(xié)會的認可，目前正在普及和推廣之中。為了進一步證實修訂后鼻咽癌2008分期的臨床實用性和為今后的分期修訂提供科學依據(jù)，中國鼻咽癌臨床分期工作委員會組織啟動了由福建省腫瘤醫(yī)院牽頭的17家國內腫瘤放射治療中心參與的多中心前瞻性鼻咽癌分期研究。

3 鼻咽癌放射治療技術的現(xiàn)狀和進展

3.1 放射治療

3.1.1常規(guī)分割放射治療

20世紀80年代，國外開始采用面頸聯(lián)合照射野，鼻咽和上頸淋巴結引流區(qū)均照射在面頸野中。射線選擇4-6MV-X線或鈷-60線，等中心照射，用低熔點鉛擋塊技術保護口腔腦干等部位。照射劑量65～70Gy（1.8～2.0Gy/次/天，5天/周）。為保護脊髓面頸聯(lián)合野照射45Gy后縮野，上頸淋巴結引流區(qū)后部改用電子束照射。中下頸淋巴結引流區(qū)采用光子束和電子束相結合的切線野照射，并適當遮蔽保護喉和脊髓。如無淋巴結轉移，一般給予45～50Gy/4.5～5周的預防劑量。如有轉移淋巴結則補充照射15～20Gy/1.5～2周。面頸聯(lián)合照射野技術是我國鼻咽癌放射治療的標準方法，該治療模式一直沿用至今。常規(guī)放射治療T1～2期的局控率為80%～90%，局部進展期腫瘤可以達到40%～60%。中山大學腫瘤防治中心總結了1999年556例局部晚期初治鼻咽癌單純放療臨床結果，5年總生存率為66.41%；福建腫瘤醫(yī)院潘建基報道的1706例鼻咽癌5年生存率達到了67.6%；中科院腫瘤醫(yī)院報道905例鼻咽癌5年總生存率達76.1%.

3.1.2非常規(guī)分割放射治療

放射生物學的進展，使我們認識到常規(guī)分割放療并不是鼻咽癌最佳放療模式。超分割放療因其對晚反應組織相對的“保護”作用，在同樣晚反應組織損傷條件下，超分割可給予腫瘤更高的照射劑量；而加速放療則通過縮短總療程，盡可能地減少腫瘤細胞在治療期間的加速再增殖。非常規(guī)分割照射方法自上世紀80年代始用于臨床實踐，臨床常用的分割方式為：連續(xù)加速超分割放療，分段加速超分割放療，同期小野加量加速超分割放療，后程加速超分割放療，逐步增量加速超分割放療等。各種非常規(guī)分割放療模式在鼻咽癌病人中進行了較多的臨床試驗，雖然多數(shù)試驗樣本數(shù)不大而且為單中心項目，大致可以得到以下結論：兩維模式下的后加速超分割放射和超分割放射較常規(guī)分割放射提高了頭頸部腫瘤的局部控制率，歐洲報道頭頸癌超分割放療提高了10％局控率的治療獲益。但這一獲益是以加重急性放射反應為代價，并有可能增加神經(jīng)組織遠期后遺癥的發(fā)生。1993年2月，香港TEO等進行了一項鼻咽癌Ⅲ期臨床研究，比較常規(guī)分割與后加速超分割放射對鼻咽癌局部控制率的影響，該研究在1995年10月便終止了，原因是臨床中發(fā)現(xiàn)后加速超分割放射組的顳葉損傷明顯高于常規(guī)分割放射組。隨著IMRT技術廣泛應用并日趨成熟，通過IMRT技術減少正常組織的分次劑量，同時提高腫瘤靶區(qū)的分次劑量，最終達到提高大體腫瘤靶區(qū)區(qū)總放射總劑量、縮短總的放療療程的目的，正常組織得到有效的保護，因此非常規(guī)分割放射的研究愈來愈少。

3.1.3調強適形放射治療（IMRT）

進入21世紀，放射治療技術已由二維發(fā)展到精確擺位、精確設計放療計劃、精確實施放療的“三精”階段，其代表性放療新技術為三維適形放射治療3D-CRT、調強適形放射治療IMRT／圖像引導下的調強適形放射治療IGRT等精確放療技術，這些技術使鼻咽癌的放療療效進一步提高。IMRT的概念早在20世紀50年代就由日本學者提出。它通過劑量調整，改變常規(guī)放療等劑量線分布不均勻外凸的模式，使得等劑量分布在三維方向上高度適形不規(guī)則的腫瘤靶區(qū)，該技術允許同時對不同靶區(qū)給予不同梯度劑量進行照射，而靶區(qū)以外的正常組織器官照射劑量迅速降低。因此，IMRT技術既使腫瘤靶區(qū)獲得比常規(guī)二維放療更高的照射總劑量和分次劑量，又可以較好地保護腫瘤周圍正常組織和器官。此外，IMRT縮短了治療療程時間，有助于減少腫瘤細胞再增殖，進而使療效得到提高。美國同行于1995年將IMRT技術用于鼻咽癌的治療，Sultanemz在1999年美國放療年會（ASTRO)上首次介紹了鼻咽癌IMRT技術。2000年Ping Xia首次在美國紅皮雜志報道了美國UCSF鼻咽癌IMRT的放射物理技術，顯示IMRT比常規(guī)放療明顯改善局部晚期鼻咽癌靶區(qū)和周圍敏感正常組織、器官的等劑量線分布。同年，Suhanem報道了美國UCSF35例鼻咽癌應用IMRT的初步臨床研究結果，IMRT明顯提高鼻咽癌的局部和區(qū)域控制率和總生存率，兩者均到達100％。2002年，Lee等進行了更新報道，病例數(shù)擴增到67例，結果4年總生存率88％，局控率97％。該報道標志著鼻咽癌的IMRT技術已趨成熟，是鼻咽癌放療史上里程碑的報道，成為鼻咽癌放療技術從常規(guī)二維、三維適形放療轉向IMRT的分水嶺。此后，香港的Kam等報道了63例患者的香港經(jīng)驗，3年局部、區(qū)域控制率分別為92%和98%，3年總生存率90%。2006年，Wolden報道紐約Memorial Sloan-Kettering74例患者鼻咽癌IMRT結果，T1/T2患者3年局部率達100%，3年總生存率83%。

國內最早是中科院腫瘤醫(yī)院、中山大學腫瘤醫(yī)院和四川省腫瘤醫(yī)院于2001年開始鼻咽癌IMRT，福建省腫瘤醫(yī)院、上海腫瘤醫(yī)院、浙江腫瘤醫(yī)院在2003年開展該技術，此后，各省腫瘤治療中心陸續(xù)開展鼻咽癌IMRT技術。2006年，國內報道了鼻咽癌IMRT的臨床結果，潘建基報道了福建省腫瘤醫(yī)院91例鼻咽癌IMRT的2年結果，局控率達到91％。2007年，林少俊將福建省腫瘤醫(yī)院的病例數(shù)擴增到230例，2年局控率達91.4%，2年總生存率94.6%。隨后報道的鼻咽癌IMRT臨床結果顯示，鼻咽癌IMRT的局部控制率、區(qū)域控制率大多在90％以上，總生存率在80％以上，但無遠處轉移生存率仍不夠理想，遠處轉移成為治療失敗的主要原因。

3.1.4近距離放射治療

國內鼻咽癌的近距離放射治療1950年始于上海鐳錠醫(yī)院，先后使用鐳管、鐳模型進行近距離放射并獲得較好療效。由于鐳施源器的金屬性能欠佳和防護不安全性，上世紀80年代停用了鐳源。高劑量率近距離后裝放療機問世以來，192Ir為放射源的鼻咽癌近距離放療也獲得了很好的臨床效果。福建省腫瘤醫(yī)院進行了大量T1－2期鼻咽癌后程補充后裝或各期別殘留病灶后裝追量治療，要求腫瘤厚度小于1cm，使高劑量點在腫瘤靶體積內，腫瘤總劑量達70～86Gy，而靶區(qū)外的劑量下降梯度很快，取得了較好的效果。福建省腫瘤醫(yī)院首創(chuàng)采用咽旁區(qū)插植近距離放射治療技術對咽旁殘留腫瘤推量照射，擴大了近距離治療的適應癥,局控率和生存率都明顯提高,取得較好的臨床治療效果。而且當今的CT和MRI已經(jīng)應用于指導施源器的置入和治療計劃設計等，從而實現(xiàn)治療的個體化，是用于鼻咽癌局部殘留和復發(fā)治療的有效手段。

3.2 化療

單純放射治療早期鼻咽癌獲得了很好的療效，但中晚期鼻咽癌的療效仍差強人意。自從應用IMRT技術后，鼻咽癌局控率得到進一步提高，但遠處轉移成為局部晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因。鼻咽癌細胞對化療較敏感，因此，腫瘤學家試圖聯(lián)合化療以提高中晚期鼻咽癌的療效。聯(lián)合化療治療中晚期鼻咽癌的理論基礎是：消滅微轉移灶以降低遠處轉移的危險性；化療藥物與放療同時使用時，還具有放射增敏劑的作用，理論上可提高局控制率。根據(jù)化療臨床應用的時機和方法不同，可分為誘導化療(應用于放射治療前)、同期化療(應用于放射治療中)和輔助化療(應用于放射治療后)。目前的隨機研究及德國、荷蘭、美國及法國大宗病例Meta分析的結果大多認為，放化聯(lián)合治療對局部晚期鼻咽癌療效的增益是肯定的，以同期放化療的作用最為明確。其中法國最新的Meta分析顯示，放化聯(lián)合治療局部晚期鼻咽癌可將5年總生存率提高6%，無瘤生存率提高10%，而且是同期放化療療效最佳。日本對本國17個醫(yī)療機構鼻咽癌患者的資料進行分析后認為，對于局部晚期者，含鉑類方案同期放化療的療效最好，其他化療方案（非鉑類方案或非同期放化療）其次，單純放療療效最差。誘導化療可有效提高局控率，同時有降低局部復發(fā)率和遠處轉移率的潛在優(yōu)勢；而同期放化療可顯著提高總生存率，并有降低遠處轉移率的可能；目前暫無證據(jù)顯示輔助化療的增益作用。關于序貫放化療，同期放化療后是否需要輔助化療目前尚不明確，盡管INT0099和新加坡的同期放化療臨床研究應用了3個周期的輔助化療，但是臨床研究結果證實以DDP為主的無輔助化療的同期放化療也得到類似的獲益，一項多中心的Ⅲ期臨床研究正在進行中，以探討同期放化療后輔助化療的作用。由于在同期放化療后近一半的病例不能完成后續(xù)的輔助化療，而且薈萃分析結果顯示單純誘導化療有助于提高局部控制率和降低遠處轉移率，故同期放化療與誘導化療結合可能優(yōu)于與輔助化療結合。Ⅱ期臨床研究證實誘導化療后再同期放化療的依從性好，療效較佳。但是這種策略是否優(yōu)于單純同期放化療或同期放化療聯(lián)合輔助化療目前難以定論，有待于Ⅲ期臨床研究的驗證。

3.3 生物治療

近年來，隨著臨床高科技的發(fā)展，基于頭頸部癌細胞學和分子生物學研究的深入，鼻咽癌的生物治療也有了很大進展。生物治療也可簡單分為分子靶向治療和免疫細胞治療兩大類，分子靶向治療包括小分子化合物、單克隆抗體和基因藥物治療。

3.3.1靶向治療

3.3.1.1 表皮生長因子受體抑制劑

表皮生長因子受體(EGFR)在頭頸部鱗癌中的表達高達88%～100%a?，F(xiàn)在已知EGFR在腫瘤細胞的生長、修復和存活等方面具有極重要的作用。它的過度表達常預示病人預后差、轉移快、對化療藥物抗拒、激素耐藥、生存期較短等。Ang等對155例頭頸部鱗癌患者研究報道，頭頸部鱗癌在EGFR的表達上有很大差異性，與原發(fā)灶，淋巴結分期及患者已知的預后因素無關，同時發(fā)現(xiàn)EGFR低表達與生存率高，局部控制率高，無瘤生存時間長相關，而與遠處轉移無相關性。Chua等對54例鼻咽癌患者研究發(fā)現(xiàn)，EGFR低表達與局部控制率高，無病生存時間長及遠處轉移率低相關。Eriksen等分析了336例頭頸部鱗癌患者，結論是EGFR低表達腫瘤經(jīng)9周半的分段放射治療局部控制率高，而常規(guī)放射治療，加速放射治療的局部控制率與EGFR低表達無相關性。Bentxen等研究344例頭頸部鱗癌患者，結論是EGFR高表達降低常規(guī)放射治療控制率。西妥昔單抗(C225)已經(jīng)獲得FDA批準上市，是免疫球蛋白G1的人源化嵌合單克隆抗體，EGFR有高度親和性，可以阻斷生長因子EGF和TGF-a與受體EGFR的結合，這一競爭性結合的后果是使受體失活，阻斷下游的信號傳導通路，從而抑制了相關配體結合后的酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤生長。Bonner等報道了在局部進展期的頭頸部鱗癌患者中，西妥昔單抗聯(lián)合放療與單獨放療比較的臨床研究結果，表明西妥昔單抗聯(lián)合放療療效明顯優(yōu)于單獨放療。西妥昔單抗聯(lián)合放療組與單獨放療組相比患者增加中位生存期近20個月，延長了腫瘤中位局控時間近10個月，減少了26%的死亡危險性及32%的局部復發(fā)，5年生存率增加13%。主要的毒副反應是痤瘡樣皮疹、惡心、嘔吐等，并沒有增加放射所致的毒性反應。同時在聯(lián)合治療組中，發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗導致的皮疹的嚴重程度與生存率成正相關，預示著皮疹的發(fā)生是一個好的預后因素。Pfister等報道了頭頸部腫瘤中同期放化療加用西妥昔單抗的初步研究，3年生存率76%,但是因為嚴重的毒副反應此研究不得不終止。目前RTOG已經(jīng)開始了一個大規(guī)模的臨床研究如H0522項目，在局部晚期頭頸部鱗癌患者中，比較西妥昔單抗聯(lián)合同期放化療與單獨同期放化療的作用。

3.3.1.2 血管生成抑制劑

目前的抑制血管生成的藥物取得顯著療效的是貝伐單抗。它是抗血管內皮生長因子的人源化單克隆抗體，無論是單獨使用或其它化療藥物聯(lián)合使用，貝伐單抗可減少腫瘤血管生成。目前的臨床研究結果顯示，抗血管生成治療與其他治療手段聯(lián)合應用才有可能取得較好療效。除了與化療聯(lián)合使用，還有與放療聯(lián)用，已有研究表明，EGFR激活可上調血管內皮生長因子VEGl的表達，后者與抗EGFR藥物耐藥有關。同時抑制EGFR和VEGFR可增加細胞凋亡，抑制細胞增殖，減少血管滲透性。2005年ASCO上，Vakes報告了Tarceva聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)或轉移性頭頸部腫瘤I期和II期研究結果。

3.3.2免疫治療

隨著分子生物學的發(fā)展，鼻咽癌的免疫治療近年有了較深入的研究。腫瘤疫苗、CTL過繼性免疫治療、細胞因子治療等是當今研究的熱點。

3.3.2.1 腫瘤疫苗

幾乎在所有的鼻咽癌細胞中都存在EB病毒(EBV)DNA，并表達EBV抗原，而隨細胞突變產(chǎn)生的腫瘤抗原，其免疫原性較弱或無免疫原性。已經(jīng)證實EBV在NPC的發(fā)生中起病因學作用，與細胞的轉化、增殖和去分化有關。因此，增強鼻咽癌腫瘤細胞抗原性是免疫治療鼻咽癌的一條途徑。EBV根據(jù)鏈結構的差異可分為A型和B型，A型較B型更能明顯地轉化淋巴細胞，大部分NPC中基本上為A型病毒感染。因此，降低A型病毒感染有可能降低鼻咽癌的發(fā)病率。已有報道用高聚金葡素配合治療鼻咽癌，為調節(jié)和提高患者的免疫功能，制作新的抗鼻咽癌疫苗和抗鼻咽癌單抗是鼻咽癌免疫治療研究的熱點之一。

3.3.2.2 過繼性免疫治療

腫瘤過繼免疫療法是臨床治療惡性腫瘤的一種有效輔助方法。Rosenber率先使用LAK-CTL聯(lián)合治療晚期癌癥。鼻咽癌患者的細胞免疫功能有不同程度的降低，細胞免疫功能愈差，病人預后越差。鼻咽癌細胞有一套免疫逃逸機制，特點是EB病毒的一些抗原表達下調，從而限制了特異CTLIS的能力。鼻咽癌細胞的抗原表達主要局限在EBNA1、LMPI和LMP2上，提高患者的LMPI和LMP2多肽的CTL反應性可能達到提高鼻咽癌患者的治療療效。有報道應用確定的CTL多肽或EB病毒的CTL抗原以誘發(fā)免疫反應或者回輸在體外被激活的CTL細胞進行治療。

3.3.2.3 細胞因子

細胞因子，具有抗增殖作用，各種體內外實驗均發(fā)現(xiàn)可阻止病毒復制，且新的研究表明IFN還能抑制血管內皮細胞增植從而抑制血管生成而達到抗瘤作用。用IL2治療鼻咽癌，可促進T細胞、B細胞、NK細胞等多種免疫效應細胞的增殖、分化和激活，同時誘導LAK細胞和激活腫瘤浸潤性淋巴細胞，可加速腫瘤的消退，增強放射治療效應。Jacobs等對局部晚期鼻咽癌綜合治療的分析結果顯示，放射治療聯(lián)合IL綜合治療鼻咽癌，腫瘤消退率明顯高于單純使用放射治療組，同時發(fā)生放療反應率也明顯低于單純使用放療組。

3.3.2.4基因

DNA重組治療技術的發(fā)展使依據(jù)腫瘤本身及發(fā)生機制而制定的基因治療方案和臨床應用成為腫瘤治療的熱點。鼻咽癌的遺傳易感性可能是發(fā)病的一個重要因素，10%的鼻咽癌患者有癌家族史，而遺傳易感性與抑瘤基因的缺失或滅活及錯配修復基因有關。目前鼻咽癌主要的基因治療方法有p53基因療法，bax基因療法及EB病毒相關的BHRF1反義寡核苷酸基因，LMPl基因療法等。抑癌基因p53是迄今發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關性最高的基因．由11個外顯子和10個內含子組成，表達產(chǎn)物為p53蛋白，分子量為53000Da，對細胞的生長和分化起重要調節(jié)作用，在許多腫瘤發(fā)病過程中起著重要作用，p53基因突變與腫瘤發(fā)生、演變及預后有關惻。鼻咽癌患者p53基因的突變率報道不一，國外報道p53基因的突變率一般很低，國內有作者報道對23例鼻咽癌標本p53基因第7、8外顯子的突變進行檢測，第8外顯了的突變率高達65．2％。盡管如此，p53蛋白在鼻咽癌組織中的過量表達仍提示p53突變在鼻咽癌發(fā)病過程中起一定的作用。陳傳本等用重組人p53腺病毒注射配合放療治療鼻咽癌，Ⅱ期試驗結果顯示較單純放療者比較有較好療效，治療8周，放射劑量僅達70Gy時，聯(lián)合鼻治療組腫瘤完全消退率高達75％，顯著高于單純放療組l5％的腫瘤完全消退率。

4 福建省鼻咽癌放射治療學科發(fā)展的現(xiàn)狀和優(yōu)勢

4.1 福建省放射治療歷史

上世紀40～50年代，只有上海、北京、廣州等屈指可數(shù)的幾家醫(yī)院能開展放療。當時采用的是低能深部X線機及鐳療作為放療設備。福建省五十年代后期開始了放射治療的嘗試,可以說也是國內較早開展放射治療的省份。在福建省最早擁有放射治療的單位是福建省立醫(yī)院，于1959年開始對腫瘤病人進行放射治療。2001年成立了第一個福建省放射治療專業(yè)組織——福建省抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會。2005年又成立了福建省醫(yī)學會腫瘤放射治療學分會,稍后成立福建省腫瘤放射治療質控中心。從此福建省的放療事業(yè)走上規(guī)范的發(fā)展道路。

4.2 福建省放射治療學科帶頭單位簡介

福建省腫瘤醫(yī)院放療科按放射治療中心的國際質量標準配備放射計劃和治療設備，引進當今歐美國家最先進的規(guī)范化放射治療模式，建立了完善的放射治療質量保證和控制系統(tǒng),成功地開展了三維適形放療、調強適形放療、影像引導的放射治療、X線刀、全身電子線照射和X線照射、術中放療、高劑量近距離放療和深部熱療、放化療綜合治療、呼吸門控、四維放療等新技術新項目。其中IGRT治療的六維床為亞洲第一臺。目前有放療病區(qū)6個，床位數(shù)288張，居國內之最。另外還有放療院外病人200～300人。醫(yī)生58名，有1名博導、2名碩導、4位博士、7位碩士和13位出國人員，人才配備己形成梯隊建設。放療科由臨床放療、放射物理組、放射技術組、制模室、近距離后裝室組成，另外還成立了放射生物研究室、放射物理研究室、臨床放射治療研究室共3個研究室。近年二級分科后臨床放療以分為頭頸放療科、胸部放療科和腹部放療科，各二級分科醫(yī)生再進一步分配主攻病種，使高級醫(yī)生以上均有專項特長和主攻研究項目。目前福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科已形成集醫(yī)療、科研、現(xiàn)場、教學一體的現(xiàn)代科室，代表著福建省放射治療的最高水平。

4.3 福建省鼻咽癌研究成績和學術地位

4.3.1開展精確放療技術、推行綜合治療，鼻咽癌治療療效明顯提高

近年來，我省由于使用MRI診斷指導鼻咽癌放射治療的射野設計，使鼻咽癌放射治療靶區(qū)確定準確性得以提高，其療效得到了進一步改善,并且普遍使用低熔點鉛擋塊、面頸聯(lián)合照射野、等中心照射技術作為我省鼻咽癌放射治療設計的標準方法,使鼻咽癌放射治療更具針對性，同時大大地減少了正常組織的照射劑量。治療固定裝置的制作，包括真空墊、熱塑成形個體化網(wǎng)模，不僅可以提高定位精確性，而且盡可能地減少擺位誤差，使我省鼻咽癌放療水平大大提高。福建省腫瘤醫(yī)院放射治療治療中心最新安裝的放療專用的大孔徑、四維CT模擬機（PHILIPS, Brilliance TM CT Big Bore），它是全省第一臺具有4D功能的放療專用CT模擬機,其具有85cm的孔徑以及16層/360°的螺旋采集能力，可實現(xiàn)大體積和薄層的掃描，是當今國際倡導的精確治療（精確的腫瘤定位、精確的治療計劃設計和精確的治療技術執(zhí)行）必備的工具之一。目前國內只有少數(shù)單位配備了類似的產(chǎn)品，它對于我省放射治療學科繼續(xù)保持高水平和領先地位、促進精確放療技術的發(fā)展有重要意義。同時還積極開展了鼻咽癌的綜合治療研究，提高了鼻咽癌的療效，使我省鼻咽癌整體治療水平明顯提高。

4.3.2新技術開發(fā)和科研

以福建省腫瘤醫(yī)院放療科為代表的我省鼻咽癌治療學科隊伍,在新技術應用上以近距離放療研究系列居國內領先水平，如鼻咽癌咽旁間隙插植技術為國際首創(chuàng)，獲福建省科技進步獎三等獎、福建省優(yōu)秀技術創(chuàng)新成果一等獎。福建省腫瘤醫(yī)院放療科開展和應用IMRT技術治療鼻咽癌例數(shù)是國內最多的單位之一,影像引導的放射治療也是國內較早開展的幾家單位之一。由中國鼻咽癌臨床分期委員會組織的《鼻咽癌2008分期多中心前瞻性臨床研究》,參加單位包括福建省腫瘤醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院、中山大學腫瘤醫(yī)院、復旦大學腫瘤醫(yī)院等16個國內省屬放射腫瘤中心，福建省腫瘤醫(yī)院為該研究的負責單位。該研究是國內外鼻咽癌分期研究的第一個前瞻性研究。鼻咽癌2008分期的制定和相關研究，必將帶動一批國內鼻咽癌分期相關研究，有利于國內鼻咽癌臨床多中心研究的開展，對合理利用國內豐富的鼻咽癌病例資源，促進我國鼻咽癌研究水平的提升起著重要的作用。

在放療聯(lián)合靶向治療上也為國內領先水平，福建省腫瘤醫(yī)院潘建基教授作為課題負責人牽頭組織了一項由國內20多家單位參與的《尼妥珠單抗注射液（泰欣生）聯(lián)合放化療治療晚期鼻咽癌的前瞻、隨機、雙盲、對照、多中心的III期臨床研究》。潘建基教授為通訊作者、林少俊主任為第一作者的鼻咽癌調強放療臨床研究的文章《Nasopharyngeal carcinoma treated with ruduced-volume intensity-modulated radiotherapy: report on the 3-year outcome of a prospective series》，在國際腫瘤放射治療專業(yè)權威雜志International Journal of Radiation Oncology發(fā)表。該雜志是ASTRO的官方雜志，被SCI收錄，在國際放射腫瘤學界排名第一，2008年影響因子為 4.58。潘建基教授撰寫的《局部晚期鼻咽癌放療聯(lián)合P53基因臨床治療》在國際臨床腫瘤學的頂級刊物JCO（Journal of Clinical Oncology）雜志發(fā)表，JCO影響因子高達15分。

4.3.3教學培訓和交流

福建省腫瘤醫(yī)院放療科為福建省醫(yī)學會腫瘤放射治療學分會、福建省抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會、鼻咽癌專業(yè)委員會和福建省放療質控中心的掛靠單位。該院放療科和放射生物學研究室利用專業(yè)人才密集優(yōu)勢，組成了包括17名正、副主任醫(yī)師的教學團隊，相繼開辦福建醫(yī)科大學的全校性選修課《放射腫瘤學》課程之后，又承擔福建中醫(yī)學院中西醫(yī)臨床醫(yī)學（放療方向）的專業(yè)必修課《放射腫瘤學》的授課任務。近年來隨著影響日益增大，還接收海南、河北、湖南、湖北等地的進修生。目前已可以培養(yǎng)博士研究生、碩士研究生、進修生等多層次的放療人才。放射治療沙龍、放射治療質控培訓班、腫瘤規(guī)范化靶區(qū)培訓班和放療?？漆t(yī)師培訓班已形成特色。對外交流上和歐美多個國家相關單位建立了長期協(xié)作關系和人才培養(yǎng)關系,己交流人員達10余人次,代培博士1名,聘請全美放療協(xié)會前主席K.K.ANG為榮譽教授。

4.3.4學科地位

由于工作出色和國內影響較大，福建省腫瘤醫(yī)院放射治療水平得到同行認可，成為中華放射腫瘤學專業(yè)委員會副主委、中華放射腫瘤學青年專業(yè)委員會副主委、中華放射腫瘤學雜志副主編及編委，中華放射腫瘤學會鼻咽癌學組組長、中國抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會副主任委員，泛珠江三角放射治療專業(yè)委員會副主任委員的所在單位。以上顯示福建省腫瘤醫(yī)院的鼻咽癌診療和研究，達到了全國領先水平和國際先進水平。

5 福建省鼻咽癌放射治療學科發(fā)展的未來方向

回顧鼻咽癌的診療歷史，鼻咽癌療效的提高一方面得益于影像學技術的進步使鼻咽癌的診斷分期更準確以及放射治療設備的更新和放射治療技術進步使鼻咽癌的放射治療更趨合理和準確。鼻咽癌治療進展體現(xiàn)在與手術、放療、化療、生物治療等各種治療手段的有機結合上。為達到提高局部腫瘤控制率和患者生存率的同時，降低治療并發(fā)癥的目的，治療發(fā)展的趨勢是探索多種治療方式的結合模式。鼻咽癌臨床分期的研究(影像學分期如結合CT、MRI、PET)，以及探討影像與分子基因相結合的鼻咽癌臨床分期研究、放射敏感性研究等，為探索更加有針對性的個體化治療策略的制定奠定基礎，這是今后研究的重點之一。

5.1 放射治療新技術的發(fā)展

5.1.1影像引導的放射治療(Imaging Guided RT, IGRT)

盡管作為一種先進的放療方式，適形調強放療仍然存在著不確定性，包括靶區(qū)的不確定性、照射野的不確定性及擺位誤差等，這直接影響調強放療照射范圍的大小及正常組織的受量。近年來逐步開展的IGRT能較好地解決這一問題，應用具有IGRT功能的新型加速器，安裝有容積CT掃描功能，使獲得的圖像更清淅,它在進行位置驗證的同時，還可進行劑量分布的計算和驗證。該技術又稱之為四維放射治療(4DRT),相應的CT時序掃描,稱之為四維CT(4DCT)。此技術的應用研究將有助于推動我省鼻咽癌放射治療新技術的臨床應用，可進一步提高鼻咽癌患者的療效和生活質量。

5.1.2生物適形放射治療（Biologically Conformal RT）

眾所周知，鼻咽癌內存在乏氧腫瘤細胞，乏氧腫瘤細胞有著獨特的生物學行為，它對射線明顯抗拒，因而腫瘤內乏氧細胞存在的比例、嚴重程度以及放療中的動態(tài)變化有待進一步研究。尋找和篩選對放射不敏感的個體和腫瘤細胞，采取更有針對性的治療也是目前研究的熱點和我們的研究重點之一。美國UCSF開始應用BTV (biological target volume)的新概念,提出對腫瘤細胞亞群要給不同的追加劑量,所以IMRT不但要有物理性的適形放射治療，還要有生物性的適形放射治療。近年來，PET由于能用FDG(fluorodeoxyglucose)作為跟蹤劑，在腫瘤內因惡性細胞的葡萄糖代謝升高，吸收比正常組織高,現(xiàn)在開始研究FDG-PET來定腫瘤的GTV。 PET另一個的應用是發(fā)現(xiàn)乏氧細胞，與Fmisonidazole (Fmiso)一起使用可以定量檢驗頭頸部腫瘤的缺氧情況。在IGRT的物理影像基礎上，加入腫瘤功能影像檢查，可以了解跟蹤腫瘤乏氧細胞的分布以及隨治療進程乏氧細胞分布變化的情況，使腫瘤生物學靶區(qū)及其照射劑量隨治療中乏氧區(qū)域的變化而變化，該技術也稱五維放療技術,這種“生物調強治療技術”雖然仍在理論階段，但可能在不久的將來被普遍接受。

5.1.3自適應性照射 (Adaptive RT，ART)

ART是指在前若干次治療中每次都行影像學檢查并驗證照野精度，通過放射計劃系統(tǒng)研究其計劃靶區(qū)，然后綜合分析這若干次的結果，確定最終的修正后的計劃靶區(qū)，又稱為可信任靶區(qū)（Confidence-limited PTV）。ART還有另外一種形式，即通過與治療機形成反饋回路的運動探測器檢測器官運動情況，當靶區(qū)運動超出照射區(qū)域時，反饋信號將使照射自動停止以進行靶區(qū)校正，將保證射野和劑量學的準確性。

5.2 化療

自從美國Intergroup Study 0099試驗結果發(fā)表以后，該研究采用的同期放化療聯(lián)合輔助化療就成為北美地區(qū)Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌的標準治療模式。雖然目前用于鼻咽癌的化療藥物取得較高的有效率，但遠期效果仍不理想，而且存在較為嚴重的副反應和順應性低的缺點，所以進一步尋找高效而低毒的藥物,成為未來鼻咽癌綜合治療發(fā)展方向之一。

5.3 分子靶向及基因治療

近年來研究的熱點主要是分子靶向治療及基因治療。隨著臨床高科技的發(fā)展，基于頭頸部癌細胞學和分子生物學研究的深入，鼻咽癌的生物治療將有了很大進展，但是，鼻咽癌是地區(qū)性疾病，受到國際社會的關注程度有限，因此，需要更多的來自高發(fā)區(qū)的循證醫(yī)學證據(jù)來證實生物治療對鼻咽癌的有效性。

5.4 早診早治

鼻咽癌多發(fā)于青壯年，我國南方各省是高發(fā)區(qū)。早期鼻咽癌根治性放療為主的治療可以達到較高的生存率，因此，早診早治具有重要的社會效益和經(jīng)濟效益。目前衛(wèi)生部正在開展鼻咽癌普查試點研究，我省也有現(xiàn)場研究。今后應加強早期診斷的研究，提高早診率。

5.5 轉化性研究

目前腫瘤基礎研究與臨床結合越來越緊密，基礎研究的成果往往可以較快地應用到臨床，從而提高臨床的治療效果。鼻咽癌的治療和診斷方面也不例外，應加強鼻咽癌基礎和臨床的協(xié)作，開展轉化研究，例如早期診斷指標、鼻咽癌放療敏感性預測、鼻咽癌分子分型等相關的基礎研究，以及其成果轉化相關研究。

此外，開展對放射損傷防治和康復的研究可以進一步提高鼻咽癌患者生存質量。

總之，目前我省的鼻咽癌治療在經(jīng)過幾代人的奮斗之后進入了國內先進行列。今后我省應充分利用我省鼻咽癌高發(fā)的地域特點，結合我省鼻咽癌治療學科水平達國內的領先地位、部分達到國際先進水平的優(yōu)勢，肩負起推動我省鼻咽癌學科發(fā)展的重要的排頭兵責任,發(fā)揚“與時俱進、敬業(yè)創(chuàng)新”的精神，開拓進取，在新的征途中邁出我們堅定的足跡，再創(chuàng)神圣事業(yè)的輝煌!

執(zhí)筆人：潘建基。