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    氫溴酸高烏甲素經(jīng)皮滲透特性研究

    2011-08-25 03:37:52邱永鋒沙先誼方曉玲
    中國(guó)民族民間醫(yī)藥 2011年20期
    關(guān)鍵詞:氫溴酸去角質(zhì)透皮

    邱永鋒 趙 苗 沙先誼 方曉玲

    1.上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,上海 200032;2.鄭州大學(xué)藥學(xué)院,河南 鄭州 450052

    氫溴酸高烏甲素是從毛茛科烏頭屬植物高烏頭(aconitum sinomoutanum nakai)中提取的生物堿——拉巴烏頭堿 (lappaconitine)的氫溴酸鹽,為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的非依賴性鎮(zhèn)痛新藥,用于治療中度以上疼痛[1]。還具有局部麻醉、降溫、解熱及抗炎消腫作用。由于氫溴酸高烏甲素脂溶性差,

    水中溶解度小,氫溴酸高烏甲素標(biāo)準(zhǔn)安全范圍很窄,治療指數(shù)不大,制成經(jīng)皮制劑可以避免口服給藥可能發(fā)生的肝臟首關(guān)效應(yīng),避免胃腸道的破壞,降低藥物毒性和不良反應(yīng),減少給藥次數(shù),使用方便[2]。本文進(jìn)行了不同濃度氫溴酸高烏甲素的體外經(jīng)皮吸收特性,并考察了皮膚角質(zhì)層對(duì)體外經(jīng)皮吸收的影響。

    1 儀器和試藥

    1.1 儀器:DSHZ-300多用途水浴恒溫振蕩器、Sartorius電子天平 (北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)、GUTEL SG5200HE超聲波清洗儀、Anke TGL-16G高速臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)、SHB-3循環(huán)水式多用真空泵 (河南太康教材儀器廠)、TK-20B型透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀 (上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司)、AE200電子分析天平 (METTLER)、LC-10AT高效液相色譜儀 (日本島津公司)、SPD-10A型紫外可見(jiàn)檢測(cè)儀(日本島津公司)、HS2000色譜數(shù)據(jù)工作站 (杭州英譜公司)、SW-80A渦旋混合器 (上海醫(yī)大儀器廠)、Nicomp 380/ZetaPALS粒度分布及Zeta電位檢測(cè)儀(美國(guó)NICOMP)、Bohlin Gemini 2-Peltier高級(jí)旋轉(zhuǎn)流變儀(英國(guó)Malvern)

    1.2 試藥:氫溴酸高烏甲素 (含量98.34%,上海炳化生物化學(xué)品有限公司)、磷酸二氫鉀、甲醇、乙腈、聚乙二醇400、無(wú)水乙醇、丙二醇、月桂氮卓酮、油酸 (中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司)、Miglyol 812N、吐溫80、霍霍巴油、Maisine 35-1、Miglyol 818、UROGL YCOL FCC、Labrasol、Labrfil Ⅲ 2125 cs、PLUROL OLEIQOE CC497、Labrafil M 1944 cs、Transautol P(法國(guó) GATTEFOSSE公司贈(zèng)送)。

    1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    SD大鼠 (♀,240±10g)(復(fù)旦大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)。

    2 氫溴酸高烏甲素經(jīng)皮滲透特性研究

    據(jù)文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道,氫溴酸高烏甲素加經(jīng)皮促進(jìn)劑后其透皮性能明顯提高,其中月桂氮酮+丙二醇,月桂醇 +丙二醇,油酸 +丙二醇、月桂氮酮+乙醇作為復(fù)合促滲劑時(shí),其透皮吸收效果都明顯增強(qiáng)。在pH 4~10的范圍內(nèi),高烏甲素透皮速率常數(shù)與正辛醇/水分配系數(shù)間有良好的線性關(guān)系。隨著pH增大,油水分配系數(shù)增大,透皮速率也隨之增大[7]。因此本節(jié)僅考察角質(zhì)層和濃度兩個(gè)因素對(duì)氫溴酸高烏甲素經(jīng)皮滲透特性的影響。

    2.1 皮膚的制備與處理

    完整皮膚 取SD大鼠,小心剪去背部鼠毛,確保角質(zhì)層完好無(wú)損。分離背部皮膚,除去皮下組織和脂肪,用生理鹽水漂洗干凈,用鋁箔包封,-20℃凍存?zhèn)溆谩?/p>

    去角質(zhì)皮膚 用透明膠帶完全粘附于皮膚表面后揭下,重復(fù)30次左右,至皮膚表面光潔,即得去角質(zhì)皮膚。

    2.2 體外透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)方法[8-10]

    采用TK-20B型透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀,將離體鼠皮固定,角質(zhì)層面向供給池,真皮層面向接受池,有效接觸面積2.92cm2。供給池中分別加入藥物溶液1mL,在接受池中加入接收液 (生理鹽水)7.5mL。水浴恒溫 (37±0.5)℃,300 r·min-1電磁恒速攪拌,分別于 1、2、4、6、8、10、12、24 h從接收池中取出0.5 mL接收液樣品,同時(shí)補(bǔ)加等

    其中 V=7.5 mL,Vi=0.5 mL,A=2.92cm2,Cn 和 Ci分別為第n次和第i次取樣時(shí)接收液中藥物的濃度 (μg·mL-1),∑CiVi為取樣時(shí)帶走的藥物累積量之和。

    以單位面積累積滲透量為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo),繪制經(jīng)皮滲透曲線,將曲線的Q~t數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸,求得直線斜率為滲透速率J(μg·cm-2·h-1),將滲透速率除以給藥池的藥物濃度得滲透系數(shù)P(cm/h)。透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,取下有效擴(kuò)散皮膚,用生理鹽水反復(fù)沖洗后,以吸水紙拭干,稱重,用眼科剪剪碎,加入3ml的甲醇,振搖提取過(guò)夜后,將樣品高速 (15,000rpm)離心10min,取上清液高效液相色譜法測(cè)定藥物濃度[11]。計(jì)算每克皮膚中藥物含量,即藥物的皮膚蓄積量C殘 (μg/g)。

    2.3 藥物在接收液中的穩(wěn)定性

    按標(biāo)準(zhǔn)曲線的配制方法,以生理鹽水為介質(zhì),配制一定濃度的氫溴酸高烏甲素溶液,在37℃水浴中放置48h,于不同時(shí)間測(cè)其濃度。結(jié)果見(jiàn)表1。量接收液。樣品于4000 r·min-1離心10 min后用高效液相色譜法測(cè)定含量,計(jì)算累積滲透量Q(μg·cm-2)。

    表1 藥物在生理鹽水中穩(wěn)定性 (n=3,mean±SD)

    由表結(jié)果可知?dú)滗逅岣邽跫姿卦?7℃的生理鹽水中48h保持穩(wěn)定。

    2.4 透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    2.4.1 角質(zhì)層對(duì)透皮行為的影響

    配制2mg/ml的氫溴酸高烏甲素水溶液,按2.3.1實(shí)驗(yàn)方法,分別用完整皮膚和去角質(zhì)皮膚做透皮實(shí)驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表2。

    結(jié)果顯示:去角質(zhì)層后藥物24h累積滲透量是完整皮膚的13.22倍,說(shuō)明角質(zhì)層是氫溴酸高烏甲素透皮的主要屏障,但完整皮膚與去角質(zhì)皮膚藥物蓄積量相差不大。

    表2 完整皮膚與去角質(zhì)皮膚透皮試驗(yàn)結(jié)果 (n=3)

    圖1 角質(zhì)層對(duì)藥物水溶液透皮吸收的影響

    2.4.2 藥物濃度對(duì)透皮行為的影響

    對(duì)藥物的透皮行為,一定的濃度梯度會(huì)使其透皮能力增強(qiáng),在高濃度的供給介質(zhì)作用下藥物在一定時(shí)間內(nèi)的滲透速率往往會(huì)增加,但是這也要由藥物的具體性質(zhì)而定,一些溶解度小的藥物表現(xiàn)并不明顯[12]。按照2.3.2所述透皮實(shí)驗(yàn)方法計(jì)算透皮參數(shù)。我們考察不同濃度的藥物溶液對(duì)其透皮行為的影響,選擇滲透系數(shù) (P)、滲透速率 (J)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3 濃度對(duì)藥物水溶液透皮吸收的影響 (n=3,mean±SD)

    圖2 濃度對(duì)藥物的滲透系數(shù)的影響

    由以上結(jié)果可知,氫溴酸高烏甲素的透皮吸收速率與濃度并不成線性關(guān)系,當(dāng)氫溴酸高烏甲素 濃度從2mg/ml增加到4mg/ml,氫溴酸高烏甲素的滲透速率變化不大,當(dāng)氫溴酸高烏甲素濃度達(dá)到6mg/ml時(shí),累積透過(guò)量顯著減小(P<0.01),但當(dāng)濃度從6mg/ml增加到8mg/ml時(shí),氫溴酸高烏甲素的累積透過(guò)量隨濃度變化不明顯 (P>0.05)。

    3 討論

    3.1 透皮吸收實(shí)驗(yàn)中最理想的方法是對(duì)人皮進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,因?yàn)樗U述透皮吸收機(jī)制和求得的參數(shù)最接近臨床實(shí)際,但人皮難以獲得,因而選用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物皮膚模型進(jìn)行透皮吸收研究有重要的意義。大鼠背部皮膚的角質(zhì)層厚度、表皮厚度均有人體皮膚相近,故本研究采用大鼠背部皮膚作為藥物的體外透皮屏障。

    3.2 體外滲透實(shí)驗(yàn)中,氫溴酸高烏甲素透過(guò)去角質(zhì)皮膚的滲透系數(shù)較完整皮膚有明顯增加 (P<0.01)。在去角質(zhì)皮膚中藥物蓄留量與完整皮膚相差不大。由此可推斷,角質(zhì)層是氫溴酸高烏甲素透皮吸收的主要屏障。藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程中可能會(huì)在皮膚內(nèi)產(chǎn)生積累,形成儲(chǔ)庫(kù)。此外,氫溴酸高烏甲素的體外透皮速度隨給藥濃度的變化不成線性關(guān)系,可能是以藥物在皮膚內(nèi)濃度達(dá)到飽和,通過(guò)提高濃度梯度對(duì)于提高透皮吸收速率效果不大。故今后研究氫溴酸高烏甲素的透皮制劑時(shí),應(yīng)主要考慮降低角質(zhì)層屏障來(lái)改善其透皮吸收。

    [1]蔣山好,朱元龍,朱任宏.中國(guó)烏頭的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1982,17(4):288.

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    [3]王英姿,任天池,肖永慶.不同透皮促進(jìn)劑對(duì)高烏甲素凝膠體外透皮吸收的影響[J].中國(guó)中藥雜志,2005,30(9):665-668.

    [4]李新平,鐘韻偉,吳 爭(zhēng),高建青.不同基質(zhì)及促滲劑對(duì)氫溴酸高烏甲素凝膠經(jīng)皮滲透的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,27(7):745-748.

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