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    MKK4與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進展

    2011-08-15 00:45:09魯明騫許新華
    山東醫(yī)藥 2011年19期
    關(guān)鍵詞:蛋白激酶激酶活化

    魯明騫 ,許新華 *

    (1宜昌市中心人民醫(yī)院,三峽大學第一臨床醫(yī)學院,湖北宜昌 443003;2三峽大學腫瘤研究所)

    隨著生物學研究的不斷深入,臨床對受體型酪氨酸激酶(PTK)及其相關(guān)信號通路在腫瘤生長、侵襲、血管生成中的作用有了更加深入的了解。絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)作為信號傳導通路的重要組成部分,是細胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,其信號轉(zhuǎn)導通路存在于大多數(shù)細胞內(nèi),將細胞外刺激信號轉(zhuǎn)導至細胞及其核內(nèi),引起細胞絲裂原活化蛋白激酶增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等生物學行為[1]。細胞外的不同刺激可產(chǎn)生不同的MAPKs信號通路,通過其相互調(diào)控而介導不同的細胞生物學反應。MKK 4(mitogen-activated protein kinase kinase 4)是絲裂原活化蛋白激酶的激酶,是 MAPK信號傳導通路的組成部分,是癌基因Ras信號傳導通路的中心環(huán)節(jié)?,F(xiàn)將MKK 4與惡性腫瘤相關(guān)性中的研究進展綜述如下。

    1 MKK 4的結(jié)構(gòu)、分布及作用機制

    MKK4位于染色體 17p 11.2,其編碼由 399個氨基酸組成。主要位于細胞質(zhì)中,細胞核中也能檢測出 MKK 4。Sanchez等[2]1993年第一次在鼠體內(nèi)克隆出SEK 1(srtess-activated protein kinase kinase),Derijard等[3]首次在人體內(nèi)克隆出 MKK 4。MKK 4蛋白含有 2個停泊位點,即位于 N端的D區(qū)停泊位點和位于C端的DVD區(qū)停泊位點。MKK4 MRNA幾乎在人類的各種組織中均有表達,其中在腦組織中的表達水平最高。

    MKK4作為MAPK信號傳導通路的重要組成部分,主要通過 JNK通路與 p38通路發(fā)揮作用。c-Jun氨基末端激酶(JNK)又稱為應激活化蛋白激酶(SAPK),在目前成熟人腦細胞中已克隆了 10個JNK異構(gòu)體,它們分別由 JNK 1、JNK 2和 JNK3基因編碼,相對分子質(zhì)量 46k D的 JNK 1和 55k D的JNK2在各種組織細胞中廣泛表達,而JNK3選擇性在腦細胞中表達。

    JNK/SAPK信號通路可被應激刺激、細胞因子、生長因子及某些 G蛋白偶聯(lián)的受體激活。外界刺激可通過 Ras依賴或非 Ras依賴的兩條途徑激活 JNK,小分子 G蛋白 Ras超家族的成員之一 Rho可能也是 JNK激活的上游信號,Rho蛋白 Rac及 cdc42的作用可能是與 p21激活的絲/蘇氨酸激酶PAK結(jié)合,使其自身磷酸化而被激活,而活化的PAK進一步使JNK激活。已有研究證實,雙特異性激酶 JNK Kinase(JNKK)是 JNK/SAPK的上游激活物,包括 MKK4(JNKK1)、MKK7(JNKK 2),其中 MKK 7/JNKK 2可特異性地激活JNK[4],而 MKK4則可同時激活 JNK1和 p38。JNKK的上游激活物為 MEKK,MEKK1在體外過表達時可激活 MEK,但MEKK 1在體內(nèi)高度選擇性地磷酸化 MKK4,從而激活JNK[5]。MEKK2也可通過 MKK4激活 JNK和 p38。JNK/SAPK接受上游信號被激活后,可進一步使核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun氨基末端63及 73位的絲氨酸殘基磷酸化,進而激活c-Jun而增強其轉(zhuǎn)錄活性[6]。

    p38MAPK存在于哺乳動物的細胞內(nèi),其通路激活劑與JNK通路相似。部分能夠激活JNK的促炎因子、應激刺激亦可激活 p38,此外,p 38還可被脂多糖及 G+細菌細胞壁成分所激活。p38信號通路也由三級激酶鏈組成,其上游激活物為 MKK3、MKK4及 MKK6,與 MKK4不同,MKK3、MKK6僅特異性激活 p38[7]。體外細胞轉(zhuǎn)染實驗表明,MEKK2、MEKK3可通過激活 MKK 4同時激活 JNK和 p38,而 MEKK 3通過激活MKK 3特異性激活 p38。不同的 p38異構(gòu)體對同一刺激可有不同的反應,不同的異構(gòu)體對底物的作用也具有選擇性。

    2 MKK4與惡性腫瘤的關(guān)系

    近來研究表明,絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導功能是控制細胞過程的關(guān)鍵因素,參與許多生物學途徑。MKK 4在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中的調(diào)節(jié)作用,部分研究認為有腫瘤抑制作用,但也有研究認為有促腫瘤作用。

    2.1 MKK 4的腫瘤抑制作用 MKK4基因位于人類染色體17p11.2,與抑癌基因 p53相距約 10 cm,文獻報道約 5%的腫瘤組織會發(fā)生 MKK4基因突變,因此認為 MKK4對惡性腫瘤有直接的抑制作用;對前列腺癌和卵巢癌轉(zhuǎn)移也具有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn),編碼 MKK 4蛋白的基因位點均表現(xiàn)為純合子缺失;在對 88株雜合子人類細胞株進行研究,發(fā)現(xiàn)在胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、睪丸癌中,MKK4突變的發(fā)生率是 6/213,約 3%,主要表現(xiàn)為同合子缺失和基因突變,因此,MKK4可能對某些類型的腫瘤或細胞轉(zhuǎn)移具有抑制作用。Yeasmin等[8]在研究MKK4蛋白表達下調(diào)與卵巢癌的發(fā)展機制中發(fā)現(xiàn),過度表達的 MKK4 TOV-21 G細胞,在純合子缺失時可出現(xiàn)散在的、成纖維細胞樣集聚性生長的細胞形態(tài)學變化,通過傳染表達 MKK4得到的 TOV-21 G細胞,細胞侵襲能力明顯下降。在具有MKK4高度表達能力的 MDAH 2774細胞中敲除基因 MKK4后,浸潤明顯加強;對 SKOV 3細胞的研究也出現(xiàn)了上述與 TOV-21 G細胞相同的結(jié)果,這種突變導致 E-鈣黏蛋白(E-cad)表達下調(diào),使上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化增強,導致腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是具有極性的上皮細胞轉(zhuǎn)換成為具有移行能力的間質(zhì)細胞并獲得侵襲和遷移能力的過程,其存在于人體多個生理和病理過程中。EM與腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。E-鈣黏蛋白用于維持正常細胞間連接的穩(wěn)定性,其表達水平與EMT的發(fā)生以及腫瘤的侵襲能力呈負相關(guān),是EMT的關(guān)鍵分子,Twist也可誘導 EMT的發(fā)生,EMT的腫瘤細胞可獲得某些類似于干細胞的能力如自我更新等,而胚胎干細胞在分化時伴有類似 EMT過程的分子生物學事件。

    3.2 MKK 4對腫瘤的促進作用 Wu等[9]報道胃腺癌組織中表達 MKK4蛋白者無復發(fā)生存率和總生存率明顯低于不表達者。Lotan等[10]報道 MKK4、MKK 6和 MKK 7在人前列腺癌組織及具有廣泛的高級別前列腺上皮內(nèi)瘤患者(HGPIN)和小鼠前列腺癌組織中表達增加。Khatlani等[11]研究發(fā)現(xiàn)突變體有絲分裂原激活蛋白激酶激酶 4(MKK 4)進入人體支氣管上皮細胞系 BEAS-2B和 HB56B可增加細胞增殖、遷移、侵襲和聚落生成。由于 MKK 4的突變,導致 RNA BEAS-2B細胞轉(zhuǎn)化表型的逆轉(zhuǎn),從而使JNK通路的活化,導致腫瘤發(fā)生。

    3.3MKK 4與惡性腫瘤臨床及預后的關(guān)系 Cunningham等[12]采用基因芯片技術(shù)測定133例胃癌術(shù)后患者的正常胃組織、腸上皮化生組織和異型增生上皮組織 MKK4表達,認為MKK 4有助于診斷胃癌癌前病變。Cunningham等[13]回顧性分析了 1983~1995年 124例胃癌術(shù)后患者的預后,發(fā)現(xiàn) 5年生存率隨MKK 4表達增強而升高,認為MKK 4蛋白表達的高低可預測胃癌患者預后。

    綜上所述,MKK4在惡性腫瘤中扮演著重要角色,主要通過 JNK通路和P38通路來發(fā)揮作用。其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起促進作用還是抑制作用目前尚無定論,有必要積累資料對其傳導通路及其生物學功能進一步深入研究。

    [1]Lin A,Minden A,Martinetto H,et al.Identification of a dual specificity kinase that activatesthe Jun kinasesand p38-Mpk2[J].Science,1995,268(5208):286-290.

    [2]Sanchez I,Hughes RT,Barrett T,et al.Role of SAPK/ERK kinase-1 in the stress-activated pathway regulating the transcription factor c-Jun[J].Nature,1994,372(6508):794-798.

    [3]Derijard B,Raingeaud J,Barrett T,et al.Independent human MAP kinase signal transduction pathways defined by MEK and MKK isoforms[J].Science,1995,267(5198):682-685.

    [4]Tournier C,Whitmarsh AJ,Cavanagh J,et al.Mitogen-activated protein kinase kinase 7 is an activator of the c-Jun NH 2-terminal kina[J].Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(14):7337-7342.

    [5]Minden A,Lin A,McMahon M,et al.Differential activation of ERK and JNK mitogen-activated protein kinases by Raf-1 and MEKK[J].Science,1994,266(5191):1719-1723.

    [6]Minden A,Lin A,Smeal T,et al.c-Jun N-terminal phosphorylation correlates with activation of the JNK subgroup but not the ERK subgroup of mitogen-activated protein kinases[J].Mol Cell Biol,1994,14(10):6683-6688.

    [7]Raingeaud J,Whitmarsh AJ,Barrett T,et al.MKK3-and MKK6-regulated gene expression is mediated by the p 38 mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway[J].Mol Cell Biol,1996,16(3):1247-1255.

    [8]Yeasmin S,Nakayama K,Rahman MT,et al.Loss of MKK4 expression in ovarian cancer:A potential role for the epithelial to mesenchymal transition[J].Int J Cancer,2010,128(1):94-104.

    [9]Wu CW,Li AF,Chi CW,et al.Human gastric cancer kinase profile and prognostic significance of MKK4 kinase[J].Am J Pathol,2000,156(6):2007-2015.

    [10]Lotan TL,Lyon M,Huo D,et al.Up-regulation of MKK4,MKK6 and MKK7 during prostate cancer progression:an important role for SAPK signalling in prostatic neoplasia[J].J Pathol,2007,212(4):386-394.

    [11]Khatlani TS,Wislez M,Sun M,et al.c-Jun N-terminal kinase is activated in non-small-cell lung cancer and promotes neoplastic transformation in human bronchial epithelial cells[J].Oncogene,2007,26(18):2658-2666.

    [12]Cunningham SC,Kamangar F,Kim MP,et al.Claudin-4,mitogen-activated protein kinase kinase 4,and stratifin are markers of gastric adenocarcinomaprecursor lesions[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006,15(2):281-287.

    [13]Cunningham SC,Kamangar F,Kim MP,et al.MKK4 status predicts survival after resection of gastric adenocarcinoma[J].Arch Surg,2006,141(11):1095-1099.

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