西妥昔單抗聯(lián)合改良 FOLFOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效觀察

劉 波，韓淑梅，張國棟，朱棟元，周海燕

(山東省腫瘤醫(yī)院，濟南 250117)

目前化療是晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)主要的姑息治療手段[1]。伊立替康(CPT-11)和奧沙利鉑(L-OHP)的出現(xiàn)使晚期結(jié)直腸癌的總生存期及無病生存期明顯延長[2]。近年來，生物靶向藥物西妥昔單抗逐漸用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，并已取得初步效果。2006年 9月 ～2007年 9月，我們采用西妥昔單抗聯(lián)合改良 FOLFOX方案治療晚期結(jié)直腸癌取得較好療效。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 術(shù)后 mCRC患者 15例，男 10例，女 5例;年齡 37～65歲，中位年齡 52歲。均經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診，結(jié)腸癌 6例，直腸癌 9例，均無手術(shù)指征。經(jīng) X線胸片和 CT等檢查，其中單純肝轉(zhuǎn)移 7例，單純腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，單純肺轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 2例。一般體能狀態(tài)按 ECOG評分標準≤2分，預(yù)計生存期≥3個月。近 2個月內(nèi)未接受過化療及靶向治療，治療前血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖均正常。

1.2 治療方法 均采用西妥昔單抗聯(lián)合改良 FOLFOX方案治療，西妥昔單抗首次劑量為 400 mg/m2，以后每周劑量為 250 mg/m2，每周 1次。改良 FOLFOX4方案:奧沙利鉑(L-OHP)85 mg/m2，靜滴 2 h，第 1天;亞葉酸鈣 (CF)200 mg/m2，靜滴 2 h，第 1、2天;5-氟尿嘧啶(5-Fu)600 mg/m2，持續(xù)泵入 48 h，第 1、2天。西妥昔單抗先于化療藥物使用，兩者相隔 1 h以上。每 2周重復(fù)，完成 3個周期后評價療效和不良反應(yīng)。

1.3 評價標準 按照 WHO標準對于近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù) ×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù) ×100%。不良反應(yīng)按 WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標準分為 0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

15例患者中 CR 1例，PR 6例，SD 3例，PD 5例，有效率 46.7%，臨床獲益率 66.7%。出現(xiàn)Ⅲ ～Ⅳ度腹瀉 4例，中性粒細胞減少 3例，Ⅱ ～Ⅲ度外周神經(jīng)毒性 6例，乏力 7例，痤瘡樣皮疹 8例，惡心、嘔吐 4例，均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

3 討論

表皮生長因子受體(EGFR)是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、增殖、轉(zhuǎn)移以及血管形成有關(guān)[3]。其過度表達見于75%～89%的人結(jié)腸癌，且往往與預(yù)后差，對放、化療抗拒相關(guān)。西妥昔單抗是一種特異性阻斷 EGFR的 IgG1單克隆抗體，為生物靶向藥物，通過與 EGFR細胞膜外配體結(jié)合區(qū)呈高親和力的特異性結(jié)合，競爭性抑制內(nèi)源性配體與 EGFR的結(jié)合，抑制受體活化及與之相關(guān)的信號傳導(dǎo)，最終抑制腫瘤生長[4]，對晚期結(jié)直腸癌顯示有良好的療效。多項研究表明，西妥昔單抗無論是單藥或聯(lián)合伊替立康均可獲得很好的臨床療效，因此 2004年在美國和歐洲其被批準用于單藥或與伊立替康聯(lián)合治療伊立替康治療失敗的 mCRC。

在臨床實踐中，奧沙利鉑是聯(lián)合化療的主要藥物。Tabernero等[5]評估了西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑在人類結(jié)腸癌細胞株(GEO，SW480和 CaCo2)及裸鼠 GEO移植模型的抗腫瘤活性，證實二者具有協(xié)同作用。其報道對 43例 EGFR陽性表達、初治的晚期結(jié)直腸癌患者，予西妥昔單抗聯(lián)合 FOLFOX4治療，有效率為 72%，臨床獲益率 95%。中位無進展生存期和中位緩解期分別為 12.3和 10.8個月，共隨訪 30.5個月，中位總生存期 30個月，1年、2年生存率分別為 70%和 53%。主要的不良反應(yīng)包括腹瀉、中性粒細胞減少、神經(jīng)毒性、皮疹、皮膚干燥及結(jié)膜炎等。研究認為西妥昔單抗并不增加 FOLFOX4方案的毒性，且二者聯(lián)合不良反應(yīng)可耐受。許多學(xué)者對于 FOIFOX方案進行了不同的改良，但治療效果無明顯差異[6]。本研究總有效率 46.7%，臨床獲益率 66.7%，與 Bokemeyer等[7]報道一致。主要不良反應(yīng)為腹瀉、中性粒細胞減少、神經(jīng)毒性、痤瘡樣皮疹及乏力等，經(jīng)對癥處理均減輕、緩解。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合改良 FOLFOX方案治療 mCRC在改善生活質(zhì)量、延長生存期和控制腫瘤發(fā)展等方面有一定效果，且較為安全。

[1]李紅梅，馮銳，王秀美，等.伊立替康聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期結(jié)直腸癌[J].中國腫瘤臨床，2007，34(16):942-944.

[2]Goldberg RM，Sargent DJ，Morton RF，et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin，irinotecan，and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2004，22(1):23-30.

[3]Dei Tos AP.The biology of epidermal growth factor receptor and its value as a prognostic/predictive factor[J].Int J Biol Markers，2007，22(1 Suppl 4):3-9.

[4]Li S，Schmitz KR，Jeffrey PD，et al.Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab[J].Cancer Cell，2005，7(4):301-311.

[5]Tabernero J，Van Cutsem E，Díaz-Rubio E，et al.PhaseⅡ trial of cetuximab in combination with fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2007，25(33):5225-5232.

[6]Xiong JP，Zhang L，Zhong LX，et al.A phaseⅡ trial of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer[J].Anticancer Drugs，2007，18(9):1103-1107.

[7]Bokemeyer C，Bondarenko I，Makhson A，et al.Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin(FOLFOX-4)versus FOLFOX-4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer(mCRC):OPUS，a randomized phase II study[J].J Clin Oncol，2007，25(suppl):172.