奧扎格雷鈉聯(lián)合低分子肝素治療進(jìn)展性腦梗死的療效觀察

田銀珍，趙小建

腦梗死是嚴(yán)重威脅中老年人健康的疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率，而進(jìn)展性腦梗死造成的危害更大。進(jìn)展性腦梗死是指發(fā)病后神經(jīng)功能缺失癥狀在48h內(nèi)逐漸加重或呈階梯式加重的缺血性腦血管病，約占腦梗死20%～40%。常無有效方法阻止其發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)奧扎格雷納聯(lián)和低分子肝素聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月—2010年11月我院共收治的80例患者，均符合全國(guó)第四界腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。首次發(fā)病，病程在3d以內(nèi)，有腦功能缺損癥狀和體征，經(jīng)顱腦CT或磁共振MRI掃描證實(shí)為急性腦梗死，并排除腦出血，出血性腦梗死，大面積腦梗死，近期手術(shù)，活動(dòng)性出血及出血傾向，過敏體質(zhì)、嚴(yán)重肝腎功能不全者，血小板計(jì)數(shù)＜50×109，血壓＞180/120mmHg，對(duì)奧扎格雷鈉、低分子肝素應(yīng)用禁忌者。治療組中，男58例，女22例，年齡45～72歲;對(duì)照組中，男56例，女24例。兩組患者年齡、性別、既往疾病史，入組時(shí)血小板聚集率、各項(xiàng)凝血指標(biāo)、神經(jīng)功能缺失評(píng)分均無顯著性差異。

1.2 治療方法 兩組均給予降顱壓、降血壓、降血脂、降血糖治療。治療組應(yīng)用奧扎格雷鈉80mg加入0.9%氯化鈉溶液500ml中靜脈注射，2次/d，共14d;低分子肝素4000U，皮下注射，1次/12h，共7d。對(duì)照組僅用奧扎格雷鈉治療，方法同治療組。觀察期間禁用其他抗血小板制劑、其他降纖酶、抗凝藥物等影響凝血纖溶系統(tǒng)功能藥物。

1.3 觀察項(xiàng)目 在給藥前、后14d，檢測(cè)血小板聚集率(ADP)，凝血四項(xiàng):凝血酶原時(shí)間 (PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間 (APTT)、凝血酶時(shí)間 (TT)、纖維蛋白原 (FIB)。血常規(guī)、血小板、血糖、肝腎功能、尿常規(guī)、大便隱血、紅細(xì)胞壓積。治療前后進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分及病殘分級(jí)。

1.4 療效評(píng)定 按第四屆全國(guó)腦血管病要求會(huì)議制定的臨床神經(jīng)功能缺失程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及日常生活能力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［2］對(duì)兩組患者給藥前、給藥后14d的病殘程度和療效進(jìn)行評(píng)定。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):基本治愈:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度為0級(jí);顯著進(jìn)步:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度為1～3級(jí);進(jìn)步:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%，病殘程度為4級(jí);無效:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少0～17%，病殘程度為5級(jí);惡化:經(jīng)功能缺損評(píng)分減少17%，以下或增加;死亡。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組基本痊愈38例，顯著進(jìn)步32例，進(jìn)步例5例，無變化3例，惡化2例，總有效率為93.7%;對(duì)照組基本痊愈30例，顯著進(jìn)步17例，進(jìn)步22例，無變化7例，惡化4例，總有效率為85.1%。治療組總會(huì)有效率優(yōu)于對(duì)照組 (P＜0.05)，兩組治療后神經(jīng)功能缺失評(píng)分較治療前均有改善 (P＜0.05)治療組比對(duì)照組改善更明顯 (P＜0.05)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 兩組用藥前后，血小板聚集率下降，但兩組間無顯著性差異。用藥后，治療組APTT較治療前升高，也較對(duì)照組升高 (P＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 僅1例出現(xiàn)惡心、嘔吐，未停藥，經(jīng)減慢滴速后癥狀消失，3例出現(xiàn)皮下淤班。治療前后血常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)，凝血時(shí)間、纖維蛋白原、肝腎功能無變化。

3 討論

腦梗死進(jìn)展性加重的機(jī)制目前尚不完全清楚。在其相關(guān)引述的研究中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性腦梗死可能與血壓下降及血糖升高有關(guān)。血壓降低是腦灌注壓下降，缺血半暗帶區(qū)域腦組織供血惡化，向梗死方向轉(zhuǎn)化［3］;腦細(xì)胞缺血時(shí)，正常葡萄糖氧化機(jī)制破壞，血糖增加，無氧酵解活躍，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，加重的酸中毒促使神經(jīng)損傷惡化，使腦缺血進(jìn)展［4］;同時(shí)，高血糖導(dǎo)致滲透性利尿、脫水、血液黏度增高及血流變慢，也使腦梗死病變區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大［5－6］。也有研究表明，全身的血流動(dòng)力學(xué)改變和腦血管病的危險(xiǎn)因素 (高血壓、糖尿病、高脂血癥)與卒中進(jìn)展無明顯相關(guān)性，而微循環(huán)的損傷在動(dòng)脈梗死加重過程中期主要作用［7］。

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制主要為血栓繼續(xù)發(fā)展和再生成［8］。磷脂膜降解可產(chǎn)生大量的血栓素，強(qiáng)烈的收縮血管［9］，導(dǎo)致患者體內(nèi)血栓形成和纖溶系統(tǒng)的失平衡，表現(xiàn)為高凝、低纖溶、高粘狀態(tài)，從而使腦梗死加重，腦梗死的面積擴(kuò)大［10］。TXA2是促使血小板凝集和收縮血管最強(qiáng)的藥物，與腦缺血、腦梗死密切相關(guān);而前列腺環(huán)素(PGI2)能夠有效的對(duì)抗TXA2，防止血栓形成，并且可使血栓溶解［11］。奧扎格雷鈉能選擇性地阻斷血栓素合成酶的活性，抑制TXA2的生成，促進(jìn)PGI生成。通過抑制花生四烯酸代謝而特異性的抑制血栓烷合成酶，降低體內(nèi)血栓烷濃度使血管收縮力降低，同時(shí)激活血小板膜上腺苷酸環(huán)化酶，是血小板內(nèi)濃度增加，鈣離子內(nèi)流減少，強(qiáng)烈抑制血小板聚集。血栓烷合成酶受抑制后前列腺素內(nèi)環(huán)氧化物聚集，在前列腺合成酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲兴鳎瑥亩龠M(jìn)其產(chǎn)生，后者擴(kuò)張血管，增加腦血流量，改善微循環(huán)，促進(jìn)腦代謝［9］。它對(duì)出、凝血 時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶時(shí)間等凝血功能無明顯影響。且無明顯不良反應(yīng)。

肝素與抗凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，加速凝血酶的滅活，同時(shí)滅活凝血因子，而起到強(qiáng)有力的抗凝作用。其不良反應(yīng)主要是出血，包括消化道、泌尿道、皮膚黏膜以及顱內(nèi)出血，治療過程中需嚴(yán)密觀察出血情況，監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)［12］。有研究表明，使APPT較正常對(duì)照延長(zhǎng)1.5～2.5倍可取得最佳抗凝效果，且出血風(fēng)險(xiǎn)最小［13］。低分子肝素是由肝素經(jīng)分解或降解而得到的小分子量的組分或碎片，分子結(jié)構(gòu)中氨基葡萄糖以短鏈結(jié)構(gòu)為主。其抗Xa的作用與肝素相同而抗凝血酶Ш的活性大大降低，減少了出血危險(xiǎn)性［14］，低分子肝素還通過內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)作用，是血液、血管內(nèi)皮和組織中的纖溶酶原激活物及前環(huán)纖索樣物質(zhì)釋放而作用于纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶原激活，轉(zhuǎn)化為纖溶酶，故具有促纖溶作用;因其不影響血小板聚集，也不影響纖維蛋白原與血小板結(jié)合，故出血不良反應(yīng)減少［15－17］，本研究表明，丹奧和低分子肝素聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死可抑制血小板聚集，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，降低致殘率。由于二藥作用機(jī)制不同，合用后將纖維蛋白原和抗血栓作用增強(qiáng)但對(duì)凝血系統(tǒng)無明顯不良影響，除3例出現(xiàn)皮下淤斑外，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良出血反應(yīng)，臨床療效可靠。值得推廣應(yīng)用。

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