細(xì)胞自噬提高抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)抗原呈遞效率的研究進(jìn)展

趙婭婭,潘風(fēng)光,孫長(zhǎng)江,雷連成,韓文瑜,李洪山

(吉林大學(xué)軍需科技學(xué)院,吉林長(zhǎng)春,130062)

細(xì)胞自噬是普遍存在于真核細(xì)胞中的細(xì)胞生物學(xué)行為,巨噬細(xì)胞和 DC細(xì)胞是可以將細(xì)菌性或其他顆粒性抗原吞噬到吞噬小體內(nèi)的吞噬性抗原呈遞細(xì)胞。吞噬小體必須平衡它的能殺滅微生物與降解蛋白功能與通過 MHCⅡ產(chǎn)生抗原肽片段,并將其分別呈遞給CD4細(xì)胞的功能。

樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是聯(lián)系先天性免疫和適應(yīng)性免疫的吞噬性抗原呈遞細(xì)胞?？乖蔬f細(xì)胞通過內(nèi)吞作用將細(xì)菌、真菌和寄生蟲吞到吞噬小體內(nèi),同時(shí)在吞噬小體內(nèi)通過對(duì)微生物抗原進(jìn)行蛋白酶解加工產(chǎn)生抗原肽段,接著這些肽段由MHC-Ⅰ和 MHC-Ⅱ分子呈遞給 T細(xì)胞。MHC-Ⅰ分子對(duì)細(xì)胞外或空泡內(nèi)的微生物,即外源性抗原的呈遞被看做是 MHC-Ⅰ分子的交叉作用,這點(diǎn)與傳統(tǒng)意義上的 MHC-Ⅰ分子交叉作用有區(qū)別,在傳統(tǒng)意義上 MHC-Ⅰ分子交叉作用是針對(duì)細(xì)胞質(zhì)和吞噬小體內(nèi)的抗原。因此,吞噬小體和先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫有關(guān),適應(yīng)性免疫包括細(xì)胞免疫和體液免疫。

1 細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是普遍存在于真核細(xì)胞中的細(xì)胞生物學(xué)行為,自噬作用在生物體生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化及對(duì)環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面極為關(guān)鍵。在胞內(nèi)感染細(xì)菌和病毒感染宿主細(xì)胞的過程中,自噬一方面能促進(jìn)感染細(xì)胞對(duì)病原體的清除;另一方面,胞內(nèi)感染病原體通過某些機(jī)制逃避細(xì)胞的自噬作用,與胞內(nèi)感染的致病機(jī)制有關(guān)。

自噬性細(xì)胞死亡的現(xiàn)象早在 20世紀(jì) 60年代就已被發(fā)現(xiàn),它是指細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解自身細(xì)胞器和其他大分子的過程。當(dāng)細(xì)胞在缺乏營(yíng)養(yǎng)或發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí),可發(fā)生細(xì)胞自噬現(xiàn)象(autophagy)。細(xì)胞開始自噬時(shí),細(xì)胞質(zhì)中形成大量由雙層膜包裹著的待降解物質(zhì)的泡狀結(jié)構(gòu),稱自噬小體(autophagosome)。隨后,自噬小體與溶酶體發(fā)生融合形成自噬溶酶體,自噬泡所包裹著的待降解物質(zhì)在溶酶體所含酶的作用下分解成氨基酸和核苷酸等,并進(jìn)入三羧酸循環(huán),產(chǎn)生小分子和能量(ATP),再被細(xì)胞所利用。因此,長(zhǎng)期以來細(xì)胞自噬被認(rèn)為是細(xì)胞的自救行為,溶酶體參與其中的全過程,其在生理過程的作用大體可以分為3種:參與細(xì)胞的發(fā)育和分化過程;營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)產(chǎn)生氨基酸;清除不需要的和損傷的細(xì)胞器與分子[1]。

近來研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞自噬在胞內(nèi)感染性病原體的防御機(jī)制方面也發(fā)揮重要作用。一方面,胞內(nèi)感染性細(xì)菌和病毒在逃脫非吞噬細(xì)胞的內(nèi)吞體后,可被自噬體內(nèi)化、降解,從而促進(jìn)細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)感染的病原體的清除[2];另一方面,胞內(nèi)感染病原體通過某些機(jī)制逃避宿主細(xì)胞的自噬,與胞內(nèi)感染性病原體的致病機(jī)制有關(guān)[3～8]。

1.1 胞內(nèi)感染性細(xì)菌與細(xì)胞自噬

最近研究表明,細(xì)胞自噬是對(duì)抗胞內(nèi)細(xì)菌感染最有效的武器。通常情況下,胞內(nèi)細(xì)菌被宿主細(xì)胞內(nèi)吞后進(jìn)入胞漿,宿主細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)自噬途徑,自噬小體將其包裹,并運(yùn)送到溶酶體中降解。

目前認(rèn)為,胞內(nèi)感染性細(xì)菌的致病機(jī)制可能與病原體入侵細(xì)胞后干擾細(xì)胞的自噬過程有關(guān):干擾自噬體與溶酶體的融合避免被降解;通過分泌某種蛋白延緩自噬體向自噬溶酶體的轉(zhuǎn)變從而停留在自噬體樣結(jié)構(gòu)的囊泡中復(fù)制;在免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞中分泌的蛋白促進(jìn)自噬體樣結(jié)構(gòu)的形成;或者干擾自噬體的成熟,促進(jìn)自身的存活。

結(jié)核分枝桿菌是一種胞內(nèi)感染病原體,其致病機(jī)制可能與干擾自噬體與溶酶體的融合、抑制自噬途徑使得自噬體中的結(jié)核分枝桿菌不被降解等有關(guān)。Gutierrez等[3]發(fā)現(xiàn),采用饑餓或雷帕霉素(rapamycin)上調(diào)宿主細(xì)胞的自噬時(shí),結(jié)核桿菌會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到感染細(xì)胞的溶酶體中降解,雷帕霉素的藥理刺激使得吞噬小體的生成聚集從而促進(jìn)自噬。

同時(shí)發(fā)現(xiàn),自噬相關(guān)基因產(chǎn)物 Beclin-1刺激吞噬小體的聚集,Beclin-1是 hVPS34-PI3K(人類空泡蛋白 34-磷脂酰肌醇3激酶)復(fù)合體上的促進(jìn)自噬的亞基,含有結(jié)核分枝桿菌的吞噬體與Beclin-1相連接,促進(jìn)含菌空泡體的發(fā)生自噬,從而使得結(jié)核桿菌減少。

LC3(微管相關(guān)蛋白輕鏈-3)是唯一被發(fā)現(xiàn)的自噬體特征性標(biāo)記,定位在自噬體的雙層膜上。Gutierrez等[3]還發(fā)現(xiàn),加入IFN-γ不僅使巨噬細(xì)胞的LC3含量發(fā)生變化,而且結(jié)核桿菌與LC 3發(fā)生共同定位現(xiàn)象,自噬的誘導(dǎo)使得胞內(nèi)生存的成熟結(jié)核桿菌減少,該共同定位現(xiàn)象能被自噬阻斷劑(3MA,wortmannin)所拮抗,提示IFN-γ抗結(jié)核菌的效應(yīng)可能與誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生自噬有關(guān)。

Jagannath等[4]也發(fā)現(xiàn),用野生型結(jié)核分支桿菌減毒菌株或卡介苗(BCG)干預(yù)的小鼠,在雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬作用下,抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)抗原Ag85B明顯增強(qiáng),雷帕霉素還使得結(jié)核分支桿菌局限在感染細(xì)胞的自噬小體和溶酶體中。

1.2 與自體吞噬有關(guān)的基因

與自體吞噬有關(guān)的分子最早是在S.cerevisiae和其他一些真菌中發(fā)現(xiàn)的,這些發(fā)現(xiàn)為自體吞噬的研究奠定了理論基礎(chǔ)。目前大約有 30多種基因和自體吞噬有關(guān),這些基因被稱為自體吞噬有關(guān)基因(ATG)。其中有 15種基因是與真核細(xì)胞中小囊泡的雙層膜形成有關(guān)。這些基因編碼的蛋白會(huì)按照某種方式暫時(shí)排列,并聚集在吞噬小體中,然后會(huì)參與吞噬的進(jìn)一步形成。對(duì)于這些蛋白的特殊功能和其與自體吞噬的關(guān)系還不是很清楚。在此只對(duì) 15種ATG中的一些已知功能的幾種基因做一些介紹。

Cheong＆Klionsky等通過誘導(dǎo)自體吞噬的方法在酵母的自體吞噬體中首先發(fā)現(xiàn)了 Atg1-Atg13-Atg17。Atg1-Atg13-Atg17符合物會(huì)影響一些蛋白,而這些蛋白是選擇型與非選擇型自體吞噬均無法缺少的,因此人們提出假設(shè),這些重要的蛋白控制著這兩種自體吞噬的轉(zhuǎn)換。在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中同樣存在著這樣的復(fù)合物。Atg9是自體吞噬形成保守機(jī)制中的唯一一種跨膜蛋白,這種蛋白也會(huì)在自體吞噬體周圍募集。與其他相類似的蛋白不同,Atg9會(huì)往返穿梭于自體吞噬體與其他一些不是很重要的細(xì)胞器之間,這些細(xì)胞器與線粒體非常接近。在酵母自體吞噬體中Atg1-Atg13-Atg17,Atg18和Atg2參與了 Atg9的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

2 自體吞噬體

微生物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入到吞噬小體后,吞噬小體內(nèi)的物質(zhì)發(fā)生一系列的變化,首先形成初級(jí)內(nèi)體,然后是吞噬溶酶體的形成。在這個(gè)過程中,機(jī)體會(huì)產(chǎn)生一些抗菌性質(zhì)的分子,如有毒性的活性氧,抗菌肽,蛋白水解酶,巰基還原酶,質(zhì)子泵等?；钚匝跷镔|(zhì)由煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的氧化作用產(chǎn)生[9]。當(dāng)機(jī)體有炎癥信號(hào)時(shí),在 NADPH氧化酶 2(NOX 2)的作用下吞噬細(xì)胞會(huì)在吞噬溶酶體內(nèi)產(chǎn)生活性氧。吞噬小體產(chǎn)生防御素類的抗菌肽。酸性條件下的吞噬小體會(huì)使組織蛋白酶類的阮酶激活,進(jìn)而增加了吞噬小體殺死微生物和對(duì)抗原的處理能力?？傊?吞噬溶酶體形成的物質(zhì)可以增加機(jī)體抗微生物和抗原處理的功能。

吞噬小體能分解蛋白,處理抗原時(shí),肽類物質(zhì)必須避免被完全分解,從而才能被 MHC分子呈遞,這點(diǎn)通過調(diào)節(jié)不同抗原呈遞細(xì)胞在激活或成熟的不同階段蛋白水解和吞噬小體的酸性來實(shí)現(xiàn)[10～12]。那么吞噬小體是如何調(diào)節(jié)的?之前有研究表明,增加溶酶體蛋白酶的表達(dá)可激活巨噬細(xì)胞。但最新使用一些技術(shù)或者蛋白質(zhì)組學(xué)分析的有關(guān)巨噬細(xì)胞的研究表明,干擾素γ和脂多糖可以增加巨噬細(xì)胞的活性。干擾素γ和脂多糖是通過能降低囊泡的蛋白水解活性,從而避免肽的完全水解,同時(shí)為抗原呈遞提供了最佳肽片段,進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞[13]。吞噬小體的酸性化在樹突細(xì)胞中比巨噬細(xì)胞中緩和,這也許就是樹突細(xì)胞中MHC-Ⅰ分子處理效率高的原因,這點(diǎn)對(duì)于抗原呈遞細(xì)胞將抗原呈遞給幼稚型 T細(xì)胞是非常有意義的[14]。樹突細(xì)胞通過Rab27a影響 NOX2含量,從而使樹突細(xì)胞的酸性比較緩和。這點(diǎn)可以明顯降低抗原分解能力,使得成為最佳片段,從而被抗原呈遞細(xì)胞呈遞,而不會(huì)被徹底分解[15]。這就再次說明NOX2會(huì)影響吞噬小體的抗微生物和抗原呈遞功能。

3 吞噬小體 MHC-Ⅱ類抗原處理

吞噬小體在MHC-Ⅱ類抗原處理過程中起重要作用。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道,結(jié)核桿菌和特異性抗原包被在磁珠表面構(gòu)建抗原類物質(zhì),巨噬細(xì)胞的吞噬小體會(huì)通過內(nèi)吞作用吞噬這種抗原類物質(zhì),同時(shí)阮酶類對(duì)其進(jìn)行分解,在吞噬小體內(nèi)產(chǎn)生與MHC-Ⅱ有關(guān)的肽片段[16～18]。在結(jié)核感染的樹突細(xì)胞中,MHC-Ⅱ和 CD 1b分子在吞噬小體周圍募集[19],但一段時(shí)間之后,樹突細(xì)胞的快速成熟導(dǎo)致其對(duì)MHC-Ⅱ抗原的處理能力有所下降,而CD1b分子仍能有效的呈遞脂質(zhì)抗原。MHC-Ⅱ處理抗原的能力的下降是由于在抗原有效之前,MHC-Ⅱ分子快速從吞噬小體轉(zhuǎn)到細(xì)胞質(zhì)膜。在沙門氏菌誘導(dǎo)的囊狀小泡中,MHC-Ⅱ分子和 HLA-DM沒有相互作用,同時(shí)MHC-Ⅱ分子也沒有和抗原結(jié)合,這樣沙門氏菌就逃離了 CD 4+T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

影響吞噬小體成熟的有機(jī)物會(huì)影響MHC-Ⅱ抗原的處理和呈遞嗎?結(jié)核通過能抑制吞噬小體的成熟從而能寄生在吞噬細(xì)胞里;這種機(jī)制同樣能通過降低肽片段的酶水解過程,從而降低 MHC-Ⅱ分子呈遞的抗原,這可幫助微生物逃離CD4+T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。體外用不能逃離溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)的BCG感染的鼠巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞后,其抗原呈遞能力和野生株的抗原呈遞能力相似[20～21]。此外,體外有關(guān)小鼠模型中各種結(jié)核突變株和野生株抗原誘導(dǎo) CD 4+Th1反應(yīng)和CD8+CTL反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)顯示,突變株和野生株的這兩種能力均相似[22]。盡管以前人們認(rèn)為死結(jié)核桿菌沒有能力抑制吞噬小體的成熟,但是現(xiàn)有研究表明,結(jié)核桿菌的活菌和死菌在抗原處理和將抗原呈遞給由 MHC-Ⅱ分子限制的 T細(xì)胞。這就說明,在結(jié)核桿菌侵入機(jī)體后,吞噬小體的成熟不會(huì)影響抗原的處理和呈遞[23]。然而,也有研究表明,H 37Rv和 BCG均會(huì)干擾吞噬小體的成熟,且抗原呈遞能力比H 37Ra低,而 H 37Rv和 BCG抑制吞噬小體成熟的能力低,這就表明吞噬小體的成熟和抗原呈遞能力相一致[24]。此外,與H 37Rv野生株和BCG相比,抑制吞噬小體成熟能力降低的H 37Rv突變株的誘導(dǎo) CD 4+T細(xì)胞反應(yīng)能力增強(qiáng)。分泌組織蛋白酶S的BCG比野生株能更有效的處理抗原,這和其能促進(jìn)吞噬溶酶體的功能有關(guān)[25]。為研究吞噬小體的成熟是否和抗原呈遞能力有關(guān),需用結(jié)核的不同菌株做更多的研究。

4 TLR信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞自噬對(duì)吞噬小體成熟及其處理抗原的調(diào)節(jié)

關(guān)于 TLR信號(hào)傳導(dǎo)是否對(duì)吞噬小體成熟及其處理抗原的能力起調(diào)節(jié)作用還存在著爭(zhēng)議。Blander和 Medzhitov發(fā)現(xiàn),由侵入機(jī)體的微生物激活的巨噬細(xì)胞TLR可以同時(shí)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和巨噬細(xì)胞內(nèi)吞噬小體的成熟,而在凋亡細(xì)胞中不可以[26]。由微生物誘導(dǎo)的模型中,TLRs可以調(diào)控吞噬小體成熟,但在凋亡細(xì)胞模型中則不可以。接著他們證實(shí),在樹突細(xì)胞中,當(dāng)?shù)蛲黾?xì)胞和顆粒性抗原伴隨有TLR配體時(shí),能被 MHC-Ⅱ更有效的呈遞,這就顯示機(jī)體存在一種調(diào)節(jié)機(jī)制能阻止機(jī)體免疫系統(tǒng)的自我識(shí)別[27～29]。相反,Russell和 coworkers證實(shí),TLR 2 or TLR 4的激動(dòng)劑不會(huì)影響吞噬小體的成熟。

細(xì)胞自噬是機(jī)體一種重要的防御和保護(hù)機(jī)制。細(xì)胞可以通過自噬和溶酶體,消除、降解和消化受損、變性、衰老和失去功能的細(xì)胞、細(xì)胞器和變性蛋白質(zhì)與核酸等生物大分子。為細(xì)胞的重建、再生和修復(fù)提供必須原料,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的再循環(huán)(Recycling)和再利用。它既是體內(nèi)的“垃圾處理廠”,也是“廢品回收站”;它既可以抵御病原體的入侵,又可保衛(wèi)細(xì)胞免受細(xì)胞內(nèi)毒物的損傷。在機(jī)體的免疫、感染、炎癥、腫瘤、心血管病、神經(jīng)退行性病的發(fā)病中具有十分重要的作用。CMBI曾在 308期作過特別報(bào)道。近年來在自噬的發(fā)生機(jī)理研究中,又有了新的進(jìn)展。

溶酶體會(huì)和自噬泡融合,溶酶體內(nèi)的物質(zhì)會(huì)降解。與自噬有關(guān)的蛋白在吞噬小體蛋白質(zhì)組學(xué)中已做了相關(guān)研究[30]。帶有TLR2激動(dòng)劑的吞噬磁珠使得自體吞噬體標(biāo)志蛋白 LC3能被迅速募集到吞噬小體周圍[31]。通過MyD 88/Trif信號(hào)通路,吞噬小體募集LC3到其周圍,標(biāo)志物是LPS[32]。其他 TLRs如 TLR 7,它們的激動(dòng)劑能誘導(dǎo)自體吞噬,并且使寄生在吞噬小體內(nèi)的微生物幸存率下降[33]。自吞作用可以殺死細(xì)胞內(nèi)的微生物,否則這些細(xì)胞內(nèi)的微生物可以逃離機(jī)體的殺傷機(jī)制[34]。有大量的研究表明,自噬作用在 MHC-Ⅱ呈遞內(nèi)源性抗原這一過程中有重要的作用[35]。最近有報(bào)道證實(shí),APCs的自體吞噬有助于 MHC-Ⅱ類肽的呈遞[36]。

5 總 結(jié)

吞噬小體的組成和功能在不同的細(xì)胞中表現(xiàn)是不一樣的,對(duì)吞噬性APCs的抗原處理功能有直接的影響。和樹突細(xì)胞相比,巨噬細(xì)胞有更強(qiáng)的殺死微生物的能力,并且巨噬細(xì)胞的吞噬小體酸性更強(qiáng),有更高的蛋白水解能力。所以,巨噬細(xì)胞能很好的殺死微生物和呈遞MHC-Ⅱ類抗原,但對(duì)MHC-Ⅰ類抗原呈遞則無優(yōu)勢(shì)。

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(責(zé)任編輯:朱寶昌)