原發(fā)性肝癌的放射治療進(jìn)展

呂光明 鐘南保

原發(fā)性肝癌是全球范圍常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，總體五年生存率大約只有5%，是癌癥死亡原因的第三位[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，肝癌的治療手段越來(lái)越多，盡管手術(shù)治療是首選，但是由于肝癌通常存在多病灶、肝功能差、腫瘤涉及血管或膽囊等原因而不能手術(shù)，只有少于20%的患者適合手術(shù)治療。因此，非手術(shù)治療肝癌起著越來(lái)越重要的作用。目前，肝癌非手術(shù)治療包括射頻消融（RFA）、經(jīng)皮無(wú)水酒精注射（PEI）、肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、化療、靶向治療、放射治療（RT）。RFA與PEI對(duì)最大直徑≤3cm的肝癌有很好的療效，但是對(duì)于直徑超過(guò)4cm或鄰近大血管的肝癌容易復(fù)發(fā)，有資料顯示復(fù)發(fā)率高達(dá)44%～68%[2]。對(duì)于不能手術(shù)的肝癌，雖然TACE與支持治療相比較，能提高生存期[3，4]，但只局限于沒(méi)有門脈癌栓的患者?；煂?duì)肝癌的反應(yīng)率很低，效果非常有限。靶向治療雖然給肝癌患者帶來(lái)希望，但如果沒(méi)有局部治療配合也不可能治愈[5]。因此，放射治療（RT）作為一種無(wú)創(chuàng)的治療技術(shù)扮演著重要的角色。

肝癌曾一度被認(rèn)為是放射抗拒型腫瘤，不適宜放射治療。近年來(lái)，由于三維適形放射治療、立體定向放射治療、質(zhì)子與重離子放射治療等技術(shù)應(yīng)用于肝癌治療，大大減少了肝受照體積，因此耐受劑量得到提高。一些研究結(jié)果表明肝癌不是放射抗拒，而是放射敏感的腫瘤[6，7]，耐受劑量可以達(dá)到很高。Ben-Josef E等[8，9]報(bào)道當(dāng)受照射的只是小部分肝體積時(shí)可高達(dá)90Gy。耐受劑量與受照體積關(guān)系為：受照體積越小，耐受劑量就越高，在合適的臨界值的問(wèn)題上，Taehyunkim等[10]提出V30（30Gy照射劑量的體積）是一重要參數(shù)，為防止2級(jí)或更嚴(yán)重的放射引起的肝損傷，V30≤全肝體積的60%。

一、肝癌的三維適形放射治療

三維適形放射治療是通過(guò)調(diào)整若干射線束入射方向與形狀，使得高劑量區(qū)分布在三維方向上與靶區(qū)的形狀一致，而靶區(qū)之外受低劑量照射的一種放射治療技術(shù)。Mornex F等[11]評(píng)估了25個(gè)患者三維適形放射治療肝癌的安全性、可行性及有效性。照射的病灶為單個(gè)≥5cm或兩個(gè)≤3cm的病灶，總劑量66Gy，單次劑量2Gy，放射治療后有效率達(dá)92%，在29個(gè)月的中位隨訪期間，放射野內(nèi)局控率78%，所治療的Child-Pugh A患者，3個(gè)患者出現(xiàn)3級(jí)毒副反應(yīng)，沒(méi)有出現(xiàn)4級(jí)或更嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，3個(gè)Child-Pugh B患者出現(xiàn)急性4級(jí)毒副反應(yīng)。這些結(jié)果與Kim TH等[12]報(bào)道的結(jié)果相似。Wu DH等[13]報(bào)道了93例直徑3～18cm的大肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）后行三維適形放射治療的結(jié)果，結(jié)果有效率為91%，1年、3年生存率分別為94%、26%。在三維適形放療前應(yīng)用TACE，理由如下：1.肝癌在CT圖像上呈低密度區(qū)，在許多病例其邊界不甚清楚，用TACE后，使碘油沉積于腫瘤，使腫瘤周界明確顯示，因此有利于大體積腫瘤（GTV）的勾畫，同時(shí)也有助于放療計(jì)劃的驗(yàn)證。2.肝癌有肝內(nèi)播散，或多原發(fā)病灶傾向，TACE后，可顯示CT平掃（或增強(qiáng)CT）不能發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)小病灶。3.TACE有可能消滅或抑制肝內(nèi)已存在的播散灶或多個(gè)原發(fā)灶，從而提高治療后的生存率。

二、肝癌立體定向放射治療

曾昭沖等[14]指出：適形放療出現(xiàn)的放射性肝炎高于非適形放療，主要是因?yàn)檫m形放療采取多放射野以求靶區(qū)劑量均勻，結(jié)果正常肝組織普遍受到劑量不等的照射，肝細(xì)胞再增生能力受影響，而普通放射治療的設(shè)野簡(jiǎn)單，留有正常肝組織在放射野外，得以代償性增生。因此，在設(shè)計(jì)放射野時(shí)，務(wù)必保留一部分正常肝組織不受放射治療的影響。立體定向放射治療技術(shù)能精確地將高劑量集中在腫瘤靶區(qū)，靶區(qū)外劑量急劇下降，使腫瘤周圍正常組織受很小放射劑量或免受放射。能很好滿足保留部分正常肝組織不受放射的要求。呂光明等[15]采用立體定向放射治療266例原發(fā)性肝癌患者，治療方案為分割處方劑量300～600cGy，PTV周邊放射總劑量為3200～4600cGy，6 次/周，7～10 次完成治療。結(jié)果總有效率為79%、無(wú)變化18%、進(jìn)展3%，1、2、3年生存率分別為71.2%、40.3%和22.8%，除出現(xiàn)食欲下降、上腹部不適外，無(wú)放射誘發(fā)的肝病發(fā)生。雖然立體定向放射治療大、小肝癌都能取得不錯(cuò)的效果，但是由于立體定向分割次數(shù)（一般不超過(guò)10次）減少以及單次劑量增加的特點(diǎn)，因此對(duì)靶區(qū)的精確定位要求較高，需要有立體定向定位擺位框架的幫助或者帶呼吸門控技術(shù)圖像引導(dǎo)。

三、肝癌的質(zhì)子和重離子治療

質(zhì)子劑量呈Bragg峰分布的物理特點(diǎn)，即在入射坪區(qū)，吸收劑量很小且相對(duì)保持恒定，而在射程末端卻急劇升高，釋放其最大能量。通過(guò)調(diào)節(jié)質(zhì)子能量，使Bragg峰位于腫瘤位置，能完全殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)最大可能保護(hù)腫瘤周圍的正常組織。目前日本對(duì)質(zhì)子治療肝癌的報(bào)道較多，其中Chiba等[16]報(bào)道了162例肝癌患者共192個(gè)不能切除病灶的質(zhì)子治療結(jié)果。Child-Pugh B、C患者分別占38%和6%，腫瘤最大直徑1.5～14.5cm，10個(gè)患者（6%）有門靜脈癌栓，中位處方劑量 72 Gy（50～88Gy），中位分割劑量 4.5 Gy（2.9～6Gy），5年局控率為86.9%，對(duì)于腫瘤直徑大于5cm或小于5cm的局控率沒(méi)有明顯區(qū)別，5年生存率為23.5%，治療后9.7%患者轉(zhuǎn)氨酶升高，2周后恢復(fù)正常，5例患者出現(xiàn)潰瘍、膽管狹窄等晚期副反應(yīng)，因此強(qiáng)調(diào)需長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)隨訪。

重離子除了劑量呈Bragg峰分布的物理特點(diǎn)外，還具有良好的生物效應(yīng)，其相對(duì)生物效應(yīng)是常規(guī)射線的2～5倍，質(zhì)子大約是1.1倍。重離子具有直接殺死腫瘤細(xì)胞、切斷DNA雙鍵的功能（DSB），質(zhì)子是間接殺死腫瘤細(xì)胞、切斷DNA單鍵的功能（SSB）。因此重離子不但能有效治療常見(jiàn)腫瘤，而且能有效治療其它射線難以治療的放射抗拒型、乏氧型腫瘤。重離子腫瘤治療不但大大提高了腫瘤治療的療效，而且改善了腫瘤患者的生活質(zhì)量。Kato H等[17]前瞻性研究了碳離子治療肝癌，共入選患者Child-Pugh A、B共24例，其中有些是肝癌復(fù)發(fā)患者，腫瘤直徑2.1～8.5cm，患者在5周內(nèi)15次完成49.5～79.5 GyE劑量的治療，5年生存率為25%，除了3級(jí)皮膚反應(yīng)外沒(méi)有出現(xiàn)其他的副反應(yīng)。重離子治療雖然是面向21世紀(jì)的腫瘤放射治療技術(shù)，在所做的前瞻性研究中確實(shí)取得了很好效果，但并不是每一放射治療中心（科）能擁有此設(shè)備，重離子放射治療肝癌還需長(zhǎng)期觀察和治療經(jīng)驗(yàn)的積累。

四、結(jié)語(yǔ)

由于技術(shù)的不斷發(fā)展和對(duì)劑量-體積關(guān)系認(rèn)識(shí)的提高，肝癌的治療經(jīng)歷了起初被認(rèn)為不適宜放射治療發(fā)展到目前的重離子放射治療，使放射治療已成為肝癌治療的不可缺失的重要手段。其中，適形放射治療和立體定向放射治療肝癌是目前多數(shù)腫瘤放射治療中心能夠?qū)崿F(xiàn)的安全、有效的方法。質(zhì)子和重離子治療肝癌能取得更好的效果，但是資源有限，因此未來(lái)要想取得更好的肝癌治療效果，需要加強(qiáng)各中心甚至是各國(guó)之間的合作，綜合應(yīng)用現(xiàn)有放射治療設(shè)備，使患者最大程度受益。

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