國(guó)際市場(chǎng)抗體藥仿制時(shí)代來(lái)臨 蘊(yùn)含巨大市場(chǎng)機(jī)遇

盡管目前的政策還不明朗，而且有可能會(huì)在生產(chǎn)中投入大量資金，不過(guò)藥物生產(chǎn)商們還是希望盡快把包括單克隆抗體在內(nèi)的各種生物仿制藥推向臨床。對(duì)于歐美仿制藥生產(chǎn)商來(lái)說(shuō)，抗體生物仿制藥意味著幾十億美元的市場(chǎng)機(jī)遇。然而，對(duì)于原研藥企來(lái)講，如果他們的重磅炸彈級(jí)單克隆抗體藥物失去專(zhuān)利保護(hù)，仿制藥將會(huì)在市場(chǎng)上與之同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)，從而導(dǎo)致其收入下降。

在美國(guó)準(zhǔn)備制定相應(yīng)政策之時(shí)，歐洲某些地區(qū)已經(jīng)為抗體和其他多種生物制品批準(zhǔn)制定了相應(yīng)的指導(dǎo)方針并予以實(shí)施。目前，歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)了10多種生物仿制藥，包括諾華山德士生產(chǎn)輝瑞研發(fā)的生長(zhǎng)激素Genotropin（somatropin）仿制藥Omnitrope以及安進(jìn)的重組粒細(xì)胞集落刺激因子Neupogen（ fi lgrastim）的仿制藥Zarzio。

目前還沒(méi)有哪一種生物仿制藥的約束政策可以適用于抗體仿制藥的生產(chǎn)，而且抗體仿制藥生產(chǎn)商已經(jīng)具有進(jìn)行快速仿制的能力。單克隆抗體藥物Rituxan生產(chǎn)者羅氏/基因泰克在其網(wǎng)站上稱(chēng)，由于生物制品的復(fù)雜性和不同生產(chǎn)過(guò)程導(dǎo)致的差異，每一種生物仿制藥都應(yīng)保證其足夠的安全性和療效，以及嚴(yán)格控制臨床研究。

MedImmune公司認(rèn)為：“生物仿制藥一旦獲得批準(zhǔn)，F(xiàn)DA的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)該保證產(chǎn)品上市后安全性和免疫原性受到嚴(yán)格監(jiān)控。如果生物仿制藥的臨床資料少于原研公司，F(xiàn)DA應(yīng)該確保這些生物仿制藥上市后的更長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)與原研產(chǎn)品類(lèi)似?！?/p>

生產(chǎn)障礙

由于利潤(rùn)可觀，包括抗體藥在內(nèi)的生物仿制藥將會(huì)是許多制藥公司角逐的新市場(chǎng)。2010年，強(qiáng)生的抗腫瘤壞死因子（TNF）-&alPHa;單克隆抗體Remicade銷(xiāo)量達(dá)到74億美元，羅氏的Rituxan和抗Her-2受體單克隆抗體赫賽?。℉erceptin）銷(xiāo)售額分別達(dá)到65億美元和51億美元。Remicade在美國(guó)和歐洲分別于2018年和2014年專(zhuān)利期滿(mǎn)，而赫賽汀和Rituxan在歐洲分別于2014年和2015年專(zhuān)利期滿(mǎn)，而在美國(guó)皆是到2018年專(zhuān)利期滿(mǎn)。

抗體生物仿制藥生產(chǎn)者除了要面臨生產(chǎn)障礙以及高成本外，還將會(huì)面臨抗體生物仿制藥業(yè)務(wù)的不確定性。抗體生物仿制藥的生產(chǎn)要比常規(guī)的小分子藥物復(fù)雜，而且像生長(zhǎng)激素和促紅細(xì)胞生成素這樣的生物仿制藥獲得批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)也較小。

抗體生物仿制藥在生產(chǎn)過(guò)程中面臨的主要困難是糖基化、聚集反應(yīng)和蛋白折疊，所有這些都可導(dǎo)致免疫原性和抗體靶向改變，從而引起治療活性的下降。

Medimmune公司生物制藥開(kāi)發(fā)部的GailWasserman博士稱(chēng)：“重組單克隆抗體生產(chǎn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)較高，因此對(duì)原研產(chǎn)品進(jìn)行仿制開(kāi)發(fā)從而達(dá)到與原研產(chǎn)品具有類(lèi)似非臨床和臨床研究中的安全性和療效將會(huì)具有很大的難度?！?/p>

替換使用有待確證

到目前為止，歐洲藥品管理局（EMA）已接收到包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎單克隆抗體仿制藥rituximab在內(nèi)的6種生物仿制藥的科學(xué)咨詢(xún)。

2010年11月，EMA發(fā)布了抗體生物仿制藥新的指導(dǎo)方針，在5個(gè)月內(nèi)公開(kāi)征求意見(jiàn)。

預(yù)計(jì)EMA的指導(dǎo)方針將包含單克隆抗體生物仿制藥在內(nèi)的臨床試驗(yàn)的要求。不過(guò)，與品牌抗體藥物獲得批準(zhǔn)所需的試驗(yàn)相比，針對(duì)生物仿制藥開(kāi)展臨床試驗(yàn)的深度和廣度通常要小得多。然而，EMA并沒(méi)有提到抗體生物仿制藥是否可以替代原研藥。

目前正在進(jìn)行抗體產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的MedImmune稱(chēng)：“我們不支持原研生物制品與生物仿制藥產(chǎn)品之間的替換使用。”而管理部門(mén)對(duì)于小分子仿制藥與原研產(chǎn)品未經(jīng)醫(yī)師準(zhǔn)許的情況下在藥房中替換使用是允許的。

2010年11月，F(xiàn)DA就2009年制定的生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新（BPCI）法案舉行聽(tīng)證會(huì)。BPCI法案的制定有助于縮短FDA批準(zhǔn)具有高度相似性或者可替換使用的生物制品的批準(zhǔn)時(shí)間。然而，類(lèi)似替換使用的標(biāo)準(zhǔn)仍舊是抗體藥物面臨的一大挑戰(zhàn)。就在此次聽(tīng)證會(huì)上，美國(guó)藥品研究和生產(chǎn)商協(xié)會(huì)（PHRMA）的一些專(zhuān)利藥生產(chǎn)者對(duì)FDA表示，生物仿制藥與原研生物制品的替換使用目前還缺乏科學(xué)性。

Rituxan處于十字路口

到2015年，美國(guó)、歐洲和日本的生物仿制藥的市場(chǎng)將超過(guò)20億美元，抗體生物仿制藥的快速增長(zhǎng)主要受原研藥專(zhuān)利期滿(mǎn)、低成本藥物需求增加、慢性病與并發(fā)癥生物藥物需求增加等因素影響。

據(jù)分析師預(yù)測(cè)，Rituxan將會(huì)成為生物仿制藥開(kāi)發(fā)者的首批目標(biāo)。Rituxan在歐洲上市主要是用于治療復(fù)發(fā)、難治低度或?yàn)V泡性CD20+非霍奇金淋巴瘤。

今年1月，山德士宣稱(chēng)開(kāi)始對(duì)Rituxan生物仿制藥治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)。山德士還表示將在奧地利Schaftenau建立產(chǎn)量很高大規(guī)模的生物仿制藥生產(chǎn)線。

最大的仿制藥生產(chǎn)商以色列梯瓦制藥與瑞士的合同組織Lonza建立了生物仿制藥合作伙伴關(guān)系，目前梯瓦正在開(kāi)發(fā)的TL011是Rituximab的生物仿制藥，而且也在進(jìn)行類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)。

另外，今年1月6日，Spectrum稱(chēng)公司也計(jì)劃與加拿大的合作伙伴Viropro一起開(kāi)發(fā)Rituxan生物仿制藥。

成本和投資收益

把抗體生物仿制藥推向市場(chǎng)將會(huì)花費(fèi)巨額資金，只有部分公司能夠承擔(dān)得起。據(jù)美國(guó)投資公司CollinsStewart估計(jì)，開(kāi)發(fā)一種適應(yīng)癥的單克隆抗體生物仿制藥將會(huì)花費(fèi)1億美元，新的治療性抗體的開(kāi)發(fā)將花8～16年和5億～10億美元。

另外，生物仿制藥尤其是抗體生物仿制藥并不如小分子或較簡(jiǎn)單的生物制品節(jié)約成本。據(jù)歐洲仿制藥協(xié)會(huì)預(yù)測(cè)，仿制藥每年將會(huì)為歐盟節(jié)約200億歐元，不過(guò)生物制品并無(wú)仿制藥。據(jù)分析師預(yù)測(cè)，與小分子藥物的仿制藥價(jià)格平均下降90%相比，生物仿制藥價(jià)格將會(huì)導(dǎo)致下降20%～30%。不過(guò)生物仿制藥開(kāi)發(fā)者將會(huì)在開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)投資中尋找最大的回報(bào)率，如通過(guò)縮短臨床前和臨床試驗(yàn)等。