黃葵膠囊治療伴中度蛋白尿的IgA腎病療效和安全性的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)

張亞?wèn)|

IgA腎病是指IgA或以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)以及毛細(xì)血管袢呈彌漫顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積所引起的一系列臨床及病理變化。伴有蛋白尿的IgA腎病多較快進(jìn)展至慢性腎衰竭(CRF)，目前尚無(wú)十分有效的治療方法。目前僅局限于激素、雷公藤多甙、環(huán)磷酰胺等非特異性治療。2004年1月至2007年12月，筆者采用隨機(jī)雙盲的試驗(yàn)方法對(duì)黃葵膠囊治療伴中度蛋白尿的IgA腎病的臨床療效進(jìn)行觀察，并對(duì)其安全性作出評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

1.一般資料

(1)病例分布

受試者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分入治療組(黃葵膠囊組)和對(duì)照組(安慰劑組)。

(2)病例入選標(biāo)準(zhǔn)［1］①腎穿刺病理活檢確診為IgA腎病;②受試者年齡16～56歲，性別不限;③尿蛋白定量均為中量蛋白尿(＞1且 ＜3.5g/d/1.73m2)④肌酐清除率(Ccr＞50ml/min/1.73m2);⑤簽署書(shū)面知情同意書(shū)的患者。

(3)排除標(biāo)準(zhǔn):①急性腎炎綜合征，急性腎衰竭;②紫癜性腎炎，乙肝相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgA腎病;③有明顯的肝功能損害(轉(zhuǎn)氨酶升高1.5倍);④妊娠或同時(shí)服用其它免疫抑制劑患者;⑤腎動(dòng)脈狹窄及高鉀血癥者。

(4)研究終點(diǎn):主要研究終點(diǎn)為腎病的進(jìn)展，定義為Ccr下降＞30%;次要終點(diǎn)為蛋白尿加重至≥3.5g/d/1.73m2。

2.研究方法

(1)分組:選擇2004年1月至2007年12月在本院就診且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者86例人，由與本試驗(yàn)無(wú)關(guān)的人員進(jìn)行分組:取連續(xù)數(shù)字1、2、3…38，在統(tǒng)計(jì)用計(jì)算器上取隨機(jī)數(shù)字86次，依次與連續(xù)數(shù)字1～86相對(duì)應(yīng)，凡隨機(jī)數(shù)字尾數(shù)為奇數(shù)者歸為試驗(yàn)組，尾數(shù)為偶數(shù)者歸為對(duì)照組，并調(diào)整使兩組數(shù)據(jù)相等，各43例。在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中醫(yī)生和患者均不知患者所屬組別。

(2)治療方法:所有患者均采用優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食治療:蛋白質(zhì)的攝入量為1g/(kg·d);不使用任何有降低蛋白尿作用的西藥。由與本試驗(yàn)無(wú)本實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)方法，由與本試驗(yàn)無(wú)關(guān)的人員按隨機(jī)分組方案將黃葵膠囊(江蘇省蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990040，規(guī)格10粒×3/合)和安慰劑(填充劑為糊精，本院制劑室制備)按與入組順序相對(duì)應(yīng)進(jìn)行編號(hào)后給予患者服用，兩組藥物除編號(hào)不同外，外觀完全一樣。服用劑量:5粒/次，3次/d，維持6個(gè)月。同時(shí)為每一位受試者準(zhǔn)備應(yīng)急信封，其內(nèi)注明該受試者的用藥方案，并規(guī)定應(yīng)急信封只能在受試者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)拆閱，揭盲后的受試者按脫落病例處理。每周通過(guò)門(mén)診或電話檢查受試者的執(zhí)行情況。試驗(yàn)過(guò)程中所有試驗(yàn)者允許使用相同的降壓、降脂、降糖、抗血小板聚集、改善血循環(huán)藥物。將血壓控制在130/80mmHg、空腹血糖(FBS)＜6.5mmol/L、血脂在正常范圍，排除這些因素對(duì)尿蛋白的影響。統(tǒng)計(jì)時(shí)分2次揭盲，第1次揭盲為組別劃分，第2次揭盲為每組用藥情況。

(3)療效評(píng)定［2］

完全緩解:尿蛋白轉(zhuǎn)陰，24h尿蛋白定量 ＜0.3g，血白蛋白＞35g/L，腎功能正常;顯效:24h尿蛋白定量較前減少大于50%，腎功能好轉(zhuǎn);有效:24h尿蛋白定量較前減少大于25%，而小于50%，腎功能好轉(zhuǎn);無(wú)效:上述指標(biāo)無(wú)明顯改善或加重。

3.觀察指標(biāo)

(1)實(shí)驗(yàn)室檢查:在入組當(dāng)日和入組用藥治療后每月檢測(cè)血、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血白蛋白(ALB)、電解質(zhì)、空腹血糖(FBS)、24h尿蛋白定量(Upro)等。并每日兩次測(cè)血壓及平均動(dòng)脈壓(MAP)，每周檢查心電圖一次。

(2)不良反應(yīng)觀察

在試驗(yàn)過(guò)程中密切觀察病人的任何不良反應(yīng)，并記錄其臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理方法及轉(zhuǎn)歸等，根據(jù)與所試藥物的關(guān)系按肯定有關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)及無(wú)法判斷5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良事件，以肯定有關(guān)、可能相關(guān)與無(wú)法判斷作為藥物不良事件，統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1.一般情況比較

治療過(guò)程中試驗(yàn)組37例有6例退出試驗(yàn)，原因分別為:到達(dá)研究終點(diǎn)1例，死于車禍1例，失防4例，對(duì)照組39例退出4例，均為失防。試驗(yàn)組與對(duì)照組受試者的性別、平均年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.兩組患者療效的比較

試驗(yàn)組完全緩解9(9/37)例，顯效17(17/37)例，有效6(6/37)例，無(wú)效5(5/37)例，總有效率86.49%;對(duì)照組無(wú)完全緩解病例，顯效1(1/39)例，有效2(2/39)例，無(wú)效 36(36/39)例，總有效率7.69%。兩組療效比較差異有顯著性意義(P ＜0.01)。

3.安全性評(píng)價(jià):在試驗(yàn)過(guò)程中，兩組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

討 論

IgA腎病是最常見(jiàn)原發(fā)性腎小球腎炎的類型之一，大多數(shù)預(yù)后良好，但I(xiàn)gA腎病并不全是良性的，在起病后10年內(nèi)發(fā)生終末期腎病達(dá)15%～20%，20年內(nèi)達(dá)30% ～40%［3］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為有中、重度蛋白尿伴持續(xù)鏡下血尿者預(yù)后差，認(rèn)為大量蛋白尿與病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，控制蛋白尿可延緩腎衰竭的進(jìn)展［4］。伴有蛋白尿的IgA腎病多較快進(jìn)展至慢性腎衰竭(CRF)，目前僅局限于激素、雷公藤多甙、環(huán)磷酰胺等非特異性治療，尚缺乏統(tǒng)一且安全而有效的治療方法。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腎小管的萎縮和腎間質(zhì)的纖維化與腎臟病的進(jìn)展密切相關(guān)，小管間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)在IgA腎病的進(jìn)展中具有重要作用［5］。而黃葵膠囊是由黃蜀葵花的提取物制成，其活性成分是黃酮類化合物，具有清熱活血，解毒消腫的功能［6］。筆者采用隨機(jī)雙盲的試驗(yàn)方法對(duì)黃葵膠囊治療伴中度蛋白尿的IgA腎病的臨床療效進(jìn)行觀察，試驗(yàn)結(jié)果表明:黃葵膠囊能有效地降低IgA腎病患者的24h尿蛋白定量，6月后24.4%(9/37)的病例表現(xiàn)為完全緩解，且總有效率86.49%，同時(shí)還能有效地升高血漿白蛋白，改善腎功能(P均＜0.05)，這與文獻(xiàn)報(bào)道相似［7］。治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。其機(jī)制可能與黃蜀葵花具有抗炎、抗血小板聚集，清除氧自由基、對(duì)抗內(nèi)皮素，擴(kuò)張腎微血管，增加腎灌注和腎小球?yàn)V過(guò)率，減輕腎小管間質(zhì)病變，降低蛋白尿，改善腎功能的作用。提示:黃葵膠囊副反應(yīng)小，可廣泛應(yīng)用于臨床。但因本組資料觀察時(shí)間較短、病例有限，故黃葵膠囊的遠(yuǎn)期療效、副反應(yīng)和安全性有待進(jìn)一步隨訪和研究。

1 CoppoR，PeruzziL.Moderately proteinuric IgA nephropathy in young.In:Biomedical Health Research，Amsterdam，IOS Press，2000，44，18 －28.

2 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì).IgA腎病的診斷辨證分型和療效評(píng)定試行方案［J］.上海中醫(yī)藥雜志2007;41(5):9－10.

3 Strippoli GF，Manno C，Schema FP.An"evidence－based"survy of therapeutic options for IgA nephropathy:Assessment and criticism.Am J Kidney Dis，2003 ，41(6):1129－1139.

4 Faik RJ，Jennette JC ，Nachman PH.IgA nephropathy.In:Brenner BM ，Rector JrFC.The Kidney.Vol Ⅱ，6th ，Harcout Asian ，Saunders WB ，2001，1302－1309.

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6 李康慧，尹友生，李小勵(lì)，等.黃葵膠囊治療慢性腎炎的臨床研究［J］.華夏醫(yī)學(xué)，2006，19(1):59 －60.

7 宋光周，連耀國(guó).黃葵膠囊為主治療IgA腎病20例［J］.新中醫(yī)，2005，(37):78.