米非司酮配伍米索前列醇終止早孕的研究現(xiàn)狀

李哲霞

青少年避孕、節(jié)育知識落后;性觀念開放、婚前性行為增多;外出務(wù)工人員增加，其給父母、當(dāng)?shù)赜媱澤炔块T的管理增加了難度;婦女避孕失敗、生殖保健知識與服務(wù)缺陷等方面的原因?qū)е旅磕暌馔馊焉锇l(fā)生率不斷增加。世界衛(wèi)生組織估計，全球每年至少發(fā)生7500萬例意外妊娠，約有5000萬例采用人工流產(chǎn)，多發(fā)生在發(fā)展中國家?！吨袊請蟆放叮袊磕曛辽侔l(fā)生人工流產(chǎn)1300萬例。人工流產(chǎn)包括藥物流產(chǎn)和手術(shù)流產(chǎn)。自20世紀(jì)80年代初，米非司酮配伍米索前列腺素藥物終止早孕，因副作用少、痛苦小，被世界各國廣泛應(yīng)用［1］，是目前最常用的藥物流產(chǎn)方法，且近二十年來推廣應(yīng)用于妊娠月份更大的婦女［2］。還有報道認(rèn)為米非司酮可用于治療異位妊娠［3］、子宮肌瘤［4］、子宮內(nèi)膜異位癥［5］等。本文對米非司酮配伍米索前列腺素終止妊娠作用的機(jī)理、對象選擇標(biāo)準(zhǔn)、藥物流產(chǎn)后陰道異常出血的原因和治療現(xiàn)狀、藥物流產(chǎn)中存在的問題和應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的問題作一綜述。

1.米非司酮配伍米索前列醇終止妊娠的作用機(jī)理:1930年兩名美國婦產(chǎn)科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)新鮮的男子精液能引起婦女子宮強(qiáng)烈收縮和松弛反應(yīng)，人們將存在于精液中具有該作用的物質(zhì)稱為前列腺素。1982年法國Roussel-Uclaf公司合成了Mifepristone(米非司酮)，1995年由上海華聯(lián)制藥廠首先生產(chǎn)［6］。米非司酮是孕激素受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素拮抗劑，與孕激素受體有極強(qiáng)的親和性。米非司酮配伍米索前列醇用于終止妊娠的主要作用機(jī)理如下:

(1)米非司酮對子宮內(nèi)膜的作用:早期妊娠子宮內(nèi)膜含有高濃度的孕激素受體，孕激素與其受體結(jié)合，促使內(nèi)膜蛻膜化，抑制內(nèi)膜剝脫出血，有利于胚胎生長發(fā)育。米非司酮與孕激素受體的親和性比孕酮強(qiáng)3～5倍，其拮抗孕激素作用的耙組織主要是富含孕激素受體的蛻膜組織和其血管系統(tǒng)。米非司酮與孕酮競爭結(jié)合受體，與孕激素受體緊密結(jié)合，抑制孕酮活性，蛻膜失去了孕酮的支持，從而變性、壞死、出血以及蛻膜微血管擴(kuò)張出血，絨毛供血不足而退行性變［7］，人絨毛膜促性腺激素水平下降繼而黃體溶解，雌激素和孕激素分泌減少，導(dǎo)致內(nèi)膜出血、脫落，胚胎停止發(fā)育。

(2)米非司酮對子宮平滑肌的作用:子宮的自發(fā)活動通過孕酮與前列腺素之間的平衡來調(diào)節(jié)［8］。促使前列腺素(PG)分解的主要酶是前列腺素脫氫酶(PGDH)。孕酮能調(diào)節(jié)PGDH的活性，促進(jìn)PGDH對PG的分解，減少PG對子宮的收縮作用，利于安胎。妊娠期高水平的抑制因子孕酮抑制子宮收縮，有利于維持妊娠。米非司酮阻斷了孕酮對子宮肌的抑制作用，而且使分布在蛻膜中的PGDH活性下降，抑制了PG的分解代謝，致使內(nèi)源性前列腺素升高，而且提高了子宮平滑肌對外源性PG的敏感性，引起子宮收縮，同時子宮收縮又有利于內(nèi)源性PG的合成，形成外源性PG啟動內(nèi)源性PG合成的循環(huán)［9］，進(jìn)一步促進(jìn)子宮收縮，有利于絨毛和蛻膜的排出。

(3)米非司酮對子宮頸的作用:正常宮頸組織中85%～90%為結(jié)締組織，其中膠原纖維占主要成分。妊娠早期宮頸膠原纖維豐富，且孕酮能抑制膠原組織的分解，使宮頸緊閉，粘液減少、變稠，同時通過促進(jìn)PGDH對PG的分解作用而抑制子宮收縮，防止宮頸擴(kuò)張，維持妊娠。米非司酮通過競爭孕激素受體，阻斷了孕激素的活性，使宮頸組織的膠原纖維發(fā)生降解，宮頸軟化，同時可促進(jìn)PG合成和釋放，增強(qiáng)子宮收縮，擴(kuò)張宮頸。有學(xué)者利用米非司酮促宮頸成熟作用應(yīng)用于引產(chǎn)、人工流產(chǎn)前宮頸軟化，降低流引產(chǎn)風(fēng)險性［10］。

(4)米索前列醇對妊娠子宮的作用:米索前列醇是PGEI的衍生物，具有前列腺素的作用，可增強(qiáng)子宮張力及宮內(nèi)壓。米索前列醇作用于宮頸成纖維細(xì)胞，使宮頸結(jié)締組織釋放多種蛋白酶，促使膠原纖維降解，軟化及擴(kuò)張宮頸。若采用陰道后穹窿用藥則藥物吸收相對緩慢，副作用小，減少了惡心、嘔吐、腹瀉、寒戰(zhàn)等全身不良反應(yīng)［11］。米索前列醇與米非司酮序貫合用可顯著增高和誘發(fā)宮縮，并能增強(qiáng)宮縮的頻率和幅度［12］。

2.藥物流產(chǎn)的適應(yīng)證與禁忌證［13］:

(1)適應(yīng)證:年齡在18～40足歲，近3個月月經(jīng)周期正常，未用甾體激素藥物，確診為正常宮內(nèi)妊娠，自愿要求采用藥物流產(chǎn)終止妊娠的健康婦女。不利于手術(shù)流產(chǎn)的對象，如子宮極度傾屈、宮頸發(fā)育不全或堅硬、產(chǎn)后哺乳期妊娠、恐懼手術(shù)流產(chǎn)者。目前，國家常規(guī)［14］終止早孕的妊娠天數(shù)為≤7周，近些年來被逐漸推廣應(yīng)用于妊娠時間＞49天的婦女。

(2)禁忌證:米非司酮的禁忌證對本品過敏者［15］;心、肝、腎疾患;腎上腺疾患;糖尿病等內(nèi)分泌疾患;血液疾患;患子宮肌瘤等與甾體激素有關(guān)的腫瘤;帶環(huán)妊娠;異位妊娠或可疑異位妊娠;年齡超過35歲的吸煙婦女。

米索前列醇的禁忌證:對本品過敏者［16］;心、肝、腎、疾患;帶環(huán)妊娠;異位妊娠或可疑異位妊娠;青光眼、哮喘、癲癇等;貧血;妊娠劇吐;患有與激素有關(guān)的腫瘤，如子宮肌瘤、乳腺癌、卵巢癌;吸煙超過10支/天或酗酒;居住地遠(yuǎn)而不能及時隨訪者。

3藥物流產(chǎn)后陰道異常出血的原因和機(jī)理:

(1)絨毛和蛻膜的殘留:藥物流產(chǎn)陰道異常出血的主要原因是妊娠蛻膜和絨毛滯留宮腔。汪昭葵等［17］對藥物流產(chǎn)后清宮241例分析，認(rèn)為藥物流產(chǎn)后陰道出血主要原因是不全流產(chǎn)，清宮后宮腔組織物病理證實(shí)有蛻膜和(或)滋養(yǎng)細(xì)胞殘留，說明絨毛和(或)滋養(yǎng)細(xì)胞殘留是藥物流產(chǎn)后陰道出血時間過長的主要原因。

(2)子宮收縮不良:可能由于個體差異導(dǎo)致內(nèi)源性前列腺素釋放不足，子宮對外源性前列腺素敏感性降低，以及各種原因所致的絨毛和(或)滋養(yǎng)細(xì)胞排出不全，影響子宮收縮或復(fù)舊。這可能是引起藥物流產(chǎn)后陰道出血時間長的最直接原因［18］。

(3)子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙:子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙與藥物流產(chǎn)后雌、孕激素水平降低有關(guān)。雌激素使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)增生、修復(fù)。孕激素通常在雌激素作用的基礎(chǔ)上發(fā)揮效應(yīng)，使增生期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期內(nèi)膜，有利于子宮內(nèi)膜修復(fù)。藥物流產(chǎn)后孕激素水平降低，孕激素驟降可使內(nèi)膜撤退性出血。應(yīng)用米非司酮行藥物流產(chǎn)，胚囊排出后血清雌激素水平急劇下降。雌孕激素水平過低，使子宮修復(fù)不良，是藥物流產(chǎn)后出血的重要原因［19］。

(4)宮內(nèi)感染:女性生殖道的解剖、生理、生化、免疫特點(diǎn)具有比較完善的自然防御功能，健康婦女陰道內(nèi)雖然有某些病原體存在，但并不引起炎癥。藥物流產(chǎn)后破壞了這種防御機(jī)制，增強(qiáng)了宮腔感染機(jī)會。常見因素包括:藥物流產(chǎn)前婦科炎癥未治愈;藥物流產(chǎn)后宮頸口松弛;對象免疫功能下降;陰道流血時間過長;術(shù)后未避免重體力活;未遵醫(yī)囑使用促進(jìn)宮縮和抗炎類藥物;過早盆浴、性生活等。

(5)凝血功能障礙:有報道指出米非司酮抗早孕過程中具有一定抗凝作用，但這并非是藥物流產(chǎn)后出血的主要原因［20］。

(6)個體差異:相同的米非司酮劑量，不一定適合每個人。藥物流產(chǎn)后陰道異常出血可能與不同年齡、孕囊大小、孕次、產(chǎn)次、既往月經(jīng)情況、心理因素、子宮位置、術(shù)后用藥、術(shù)后休息狀況等有關(guān)聯(lián)。

4.藥物流產(chǎn)后陰道異常出血的治療方法:

(1)加服米非司酮和米索前列醇:有報道認(rèn)為加服米非司酮和米索前列醇能提高完全流產(chǎn)率，有效縮短藥物流產(chǎn)后陰道出血時間［21］。

(2)應(yīng)用宮縮劑:宮縮劑的主要作用是加強(qiáng)子宮收縮，可使子宮肌張力增加，在孕囊排出后即用縮宮素，可減少藥物流產(chǎn)后陰道出血［22］。

(3)性激素的應(yīng)用［23］:雌激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)增生、修復(fù)，增強(qiáng)子宮平滑肌對縮宮素的敏感性，軟化殘留組織，使宮頸口松弛，擴(kuò)張，促進(jìn)殘留物剝離和排出。孕激素可使增生期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期內(nèi)膜，使用孕激素后突然停藥可導(dǎo)致撤退性出血，起到藥物性刮宮的作用。

(4)應(yīng)用止血藥物:止血芳酸、安絡(luò)血等止血藥物有減少陰道異常出血的輔助作用。

(5)中藥治療:宮血寧［24］、新生化顆粒［25］、益母草膏［26］、桂枝茯苓膠囊［27］、生化湯［28］、云南白藥［29］等有活血化瘀的作用，可減少陰道出血時間和出血量。

(6)清宮術(shù):應(yīng)用各種藥物保守治療后，陰道出血超過兩周，B超提示宮腔內(nèi)異?；芈?，且通過HCG等檢查，提示不全流產(chǎn)者，應(yīng)及早行清宮術(shù)，同時使用抗生素和促宮縮藥物治療。(7)宮腔鏡［30］:經(jīng)檢查認(rèn)為普通清宮困難，可采用宮腔鏡。宮腔鏡可直接觀察宮腔狀況，能避免盲目刮宮和過度刮宮造成損傷，也可避免多次清宮。

5.藥物流產(chǎn)存在的問題［31］

(1)流產(chǎn)失敗:應(yīng)用米非司酮配伍米索前列醇的不同劑量和方法實(shí)施藥物流產(chǎn)，完全流產(chǎn)率逐步提高，但仍不能排除藥物流產(chǎn)失敗?？赡芘c年齡、孕產(chǎn)次以及與米非司酮對抗孕激素的作用強(qiáng)弱、藥物代謝的個體差異、前列腺素情況等有關(guān)。

(2)藥物流產(chǎn)出血:這是藥物流產(chǎn)長期存在的問題。藥物流產(chǎn)平均出血時間為半個月，出血時間長的達(dá)1～2個月，藥流的前三天出血較多，可超過平時月經(jīng)量的2～3倍。嚴(yán)重者出現(xiàn)大出血，導(dǎo)致貧血甚至休克。

(3)誤診或漏診 :由于孕囊小，無胎心搏動，有可能將異位妊娠誤診為正常宮內(nèi)妊娠，錯誤地施行藥物流產(chǎn)，出現(xiàn)出血性休克，甚至危及生命。也有宮內(nèi)妊娠合并異位妊娠的病例，行藥物流產(chǎn)后，宮內(nèi)孕囊和蛻膜完整排出，又突然出現(xiàn)異位妊娠破裂，劇烈腹痛，腹腔大出血，危及生命。

6.藥物流產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的問題:

(1)藥物流產(chǎn)必須在具備執(zhí)業(yè)許可證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)施行，前列腺素必須在可以緊急清宮、輸液及輸血等條件的醫(yī)療單位使用。

(2)藥物流產(chǎn)藥物應(yīng)實(shí)行專人管理，嚴(yán)把數(shù)量關(guān)和質(zhì)量關(guān)。

(3)針對不同對象，嚴(yán)格按照適應(yīng)證和禁忌證，有選擇性地進(jìn)行藥物流產(chǎn)或手術(shù)流產(chǎn)。藥物流產(chǎn)幾乎無損傷，副反應(yīng)少，痛苦小，大大減輕了對象的精神負(fù)擔(dān)和恐懼心理。但藥物流產(chǎn)后出血量多和出血時間長是迄今未解決的問題，而且臨床證實(shí)藥物流產(chǎn)的完全流產(chǎn)率低于手術(shù)流產(chǎn)。手術(shù)流產(chǎn)過程快速，出血時間短，出血量較少，但損傷較大，而且可能出現(xiàn)人工流產(chǎn)綜合反應(yīng)、術(shù)中出血、栓塞、子宮穿孔等并發(fā)癥。因此，應(yīng)根據(jù)對象的不同情況選擇合理的終止妊娠方法。

(4)加強(qiáng)術(shù)前咨詢和術(shù)后隨訪工作。術(shù)前詢問月經(jīng)情況、停經(jīng)天數(shù)、孕次、產(chǎn)次，排除大出血史、相關(guān)藥物過敏史，做好有關(guān)檢查;詳細(xì)說明服藥方法、藥物療效及可能出現(xiàn)的副反應(yīng)，對象同意并簽字后方可用藥。服藥后詳細(xì)觀察孕囊及蛻膜排出情況，流血量與流血時間，監(jiān)測血壓、脈搏。如果當(dāng)天留院觀察期間未排出孕囊，但出血量少，無其他不適，可讓對象回家，囑其嚴(yán)密觀察并收集排出物帶給醫(yī)生檢查。孕囊排出后，囑對象兩周后復(fù)查，流血多或腹痛嚴(yán)重、發(fā)熱時隨診。術(shù)后使用抗炎及促進(jìn)宮縮的藥物，兩周內(nèi)避免重體力勞動，注意個人衛(wèi)生，一月內(nèi)禁性交、禁盆浴。根據(jù)知情選擇指導(dǎo)避孕。

(5)避免片面宣傳藥物流產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)避孕，減少流引產(chǎn)的發(fā)生。由于藥物流產(chǎn)副反應(yīng)輕，痛苦小，因而備受醫(yī)務(wù)人員與流產(chǎn)對象的歡迎。近二十年來，藥物流產(chǎn)逐漸應(yīng)用于妊娠天數(shù)更大的婦女。而妊娠天數(shù)＞49天的藥物流產(chǎn)對象多為未婚人員，社會應(yīng)對這些人群多宣傳有關(guān)避孕、節(jié)育知識，而不是過多地宣傳藥物流產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。藥物流產(chǎn)只是避孕失敗的一種補(bǔ)救方法，而不能作為避孕手段。

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