即刻早期基因Arc/Arg3.1的表達(dá)及其與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系概述

鄧歡歡,王新惠,余曉東

(1.重慶師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,重慶 400047;2.長(zhǎng)江師范學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,重慶 408100)

0 引 言

在神經(jīng)系統(tǒng)中,大量神經(jīng)元通過(guò)突觸相互聯(lián)系形成神經(jīng)回路,啟動(dòng)一系列生化級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致突觸的可塑性變化.根據(jù)突觸功能可塑性變化的性質(zhì)不同,其可分為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long term potentiation,LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long term depression,LTD).它們均能選擇性地修飾行使功能的突觸,使突觸連續(xù)增強(qiáng)或減弱,因而能貯存大量的信息,被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ).即刻早期基因(Immediate-early genes, IEGs)是一類可編碼轉(zhuǎn)錄因子的原癌基因[1-3],具有把短時(shí)程信號(hào)與長(zhǎng)時(shí)程改變偶聯(lián)起來(lái)的效應(yīng),主要包括 c-fos、c-jun、c-my、egr家族以及Arc等.目前,在突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶方面研究較多的是 c-fos基因,Y型迷宮實(shí)驗(yàn)顯示,c-fos的表達(dá)是長(zhǎng)期記憶痕跡形成的必要條件[4].同時(shí),有研究表明,記憶過(guò)程中海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)c-fos有不同時(shí)間間隔的表達(dá)規(guī)律,提示c-fos與獲得后記憶過(guò)程(post-acquisition memory)的不同階段有關(guān)[5].麻醉動(dòng)物的海馬Ca1區(qū),組織損傷時(shí)能引起 Egr1(NGFI-A,Krox-24,Zif/268或ZENK)的大量表達(dá),同時(shí)可以由單個(gè)刺激誘導(dǎo)出LTP.而在敲除 Egr1基因的老鼠實(shí)驗(yàn)中,卻不能誘導(dǎo)出LTP,提示 Egr1在痛覺(jué)相關(guān)性突觸可塑性中起重要的調(diào)節(jié)作用[6].

其后,Arc基因在突出可塑性方面起的作用開(kāi)始引起研究人員的關(guān)注.Arc也稱Arg3.1,通常以Arc/Arg3.1表示,其最早是在動(dòng)物電刺激后的海馬中被鑒定出來(lái)[7-9].后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明,即使沒(méi)有電刺激,Arc/Arg3.1在LTP誘導(dǎo)后也能大量的表達(dá)[8,9]. Arc/Arg3.1基因表達(dá)后能夠被迅速運(yùn)送到活躍的樹(shù)突區(qū)域,并被翻譯成對(duì)應(yīng)蛋白,定位在樹(shù)突突起的底部.當(dāng)突觸活動(dòng)增強(qiáng)時(shí),Arc/Arg3.1 mRNA和表達(dá)的蛋白都顯著增加,具有明顯的活性依賴性[8,10,11]. 2000年,Guzowski等[12]用實(shí)驗(yàn)證明 Arc/Arg3.1能調(diào)節(jié)LTP的后期階段,對(duì)LTP的維持起著重要的作用.其通過(guò)采用Arc/Arg3.1拮抗劑AOD注射到清醒老鼠的海馬中,從而阻斷Arc/Arg3.1 mRNA或蛋白在高頻電刺激后的快速表達(dá),并發(fā)現(xiàn)Arc/Arg3.1蛋白表達(dá)受阻會(huì)損壞LTP的維持但不影響LTP的誘導(dǎo),損壞長(zhǎng)期記憶的鞏固卻不影響短期記憶的形成和任務(wù)的完成.在此基礎(chǔ)上,本文分別就Arc/Arg3.1基因的序列克隆、表達(dá)以及如何參與學(xué)習(xí)記憶過(guò)程三方面的相關(guān)研究做一闡述.

1 Arc/Arg3.1的序列克隆

Arc/Arg3.1最早于老鼠的海馬中被克隆出來(lái)[6],接下來(lái)便不斷有擴(kuò)增出的Arc/Arg3.1序列被報(bào)道,包括其他哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類、兩棲動(dòng)物等.2001年,Waltereit等[13]分析了家鼠(mus musculus)的 Arc/ Arg3.1長(zhǎng)為21 kb全序列 ,其結(jié)構(gòu)顯示除了在上游-28和-77的位置存在有TATA盒和CAAT盒外,還分別在-48、-107、-135和-184位置存在有4個(gè)SP-1位點(diǎn),這些元件都與啟動(dòng)子的活性密切相關(guān).與 c-fos相似[14],序列中檢測(cè)到有SRE和AP-1保守序列,但是并沒(méi)有檢測(cè)到CRE保守序列.Arc/ Arg3.1最長(zhǎng)開(kāi)放閱讀框編碼為396個(gè)氨基酸[9],蛋白分子量約為45 K Da,存在有多個(gè)磷酸化位點(diǎn),部分序列與人和雞的血影蛋白相比有20%的相似性. 2005年,Bock等[15]報(bào)道了鳥(niǎo)類中新生原雞(Gallus gallus)的Arc/Arg3.1基因編碼區(qū)序列,該序列約長(zhǎng)1.2 kb,編碼一個(gè)含有404個(gè)氨基酸、分子量大小為46 307 Da的疏水多肽,該肽段C端所包含的153個(gè)氨基酸同樣與a-血影蛋白氨基酸序列有20%的相似性.相似的結(jié)構(gòu)表明,Arc/Arg3.1也能結(jié)合肌動(dòng)蛋白.此外,將該肽段氨基酸序列分別與家鼠(mus musculus)、褐鼠(Rattus norvegicus)和人(Homo sapiens)的氨基酸序列進(jìn)行同源性比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),其與各物種間分別呈現(xiàn)74%,74%和75%的相似性.在第23～153個(gè)氨基酸序列之間以及C端的第207～352之間氨基酸序列呈現(xiàn)強(qiáng)烈的保守性,分別達(dá)到84%～85%以及90%～92%的相似度,但是在中間的第154～206氨基酸之間則呈現(xiàn)較弱的相似性,同源性分別為41%,43%和45%.

2 Arc/Arg3.1作為活性神經(jīng)元標(biāo)記

隨著大量新物種的Arc/Arg3.1基因序列被擴(kuò)增出來(lái),越來(lái)越多的研究開(kāi)始轉(zhuǎn)向研究將它作為活性神經(jīng)元的標(biāo)記,探討其參與突觸可塑性的維持過(guò)程.1999年,Guzowski等[16]描述了用一種新的方法(catFISH)來(lái)研究神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò),即用 Arc/Arg3.1作為標(biāo)記.該方法的主要核心在于不同時(shí)間過(guò)程Arc/ Arg3.1 mRNA在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的不同表達(dá)位置.將老鼠連續(xù)暴露在兩個(gè)不同的環(huán)境中將導(dǎo)致海馬神經(jīng)元表現(xiàn)出不同的活性.該結(jié)果表明,在神經(jīng)元激活后,Arc/Arg3.1 mRNA出現(xiàn)在細(xì)胞核內(nèi),30 min后則慢慢從細(xì)胞核內(nèi)消失而轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中.這個(gè)時(shí)間過(guò)程中,細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中Arc/Arg3.1 mRNA的積累過(guò)程是很明顯的,因此可以被用于推斷兩個(gè)時(shí)期同一神經(jīng)元的活性過(guò)程.目前,相關(guān)研究表明,不管是用傳統(tǒng)的原位雜交方法還是catFISH,都可利用Arc/Arg3.1作為活性神經(jīng)元的標(biāo)記.此外,在給予動(dòng)物不同的刺激后,通過(guò)檢測(cè)Arc/Arg3.1的表達(dá)還證明了海馬和頂葉與味覺(jué)皮層的關(guān)系[17].例如,Z ou等[18]研究了在環(huán)境氣味改變時(shí) Arc/Arg3.1在腦皮層的編碼情況,Temple等[19]用刺激誘導(dǎo)Arc/Arg3.1表達(dá)來(lái)研究腦損傷后的視覺(jué)神經(jīng)通路.

3 Arc/Arg3.1與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系

3.1 Arc/Arg3.1與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系

研究表明,Arc/Arg3.1作為IEGs中的一員,除了作為活性神經(jīng)元標(biāo)記,也能調(diào)節(jié)突觸可塑性,從而參與到學(xué)習(xí)記憶過(guò)程[12,20,21].學(xué)習(xí)和記憶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)高級(jí)活動(dòng)的一種方式,是高等動(dòng)物和人類認(rèn)知的基礎(chǔ),也是動(dòng)物賴以生存和進(jìn)化的關(guān)鍵.1949年,Hebb[22]提出著名的Hebbian突觸假說(shuō),即相互連接的兩個(gè)神經(jīng)元在經(jīng)歷同步放電活動(dòng)后,它們之間的突觸連接就會(huì)得到增強(qiáng).這種由神經(jīng)活動(dòng)引起的神經(jīng)元之間信息傳遞效能增強(qiáng)或減弱的現(xiàn)象被稱為神經(jīng)突觸可塑性.目前,神經(jīng)突觸可塑性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)與記憶的重要細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ).1973年,Bliss等[23]提出了長(zhǎng)時(shí)程實(shí)觸增強(qiáng)可能是學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞學(xué)機(jī)制.1993年,Bear等[24]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了低頻率刺激(1～3 Hz,約1 000個(gè))可引起突觸功能的LTD.海馬是動(dòng)物腦內(nèi)與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的重要結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵部位,各種刺激信息進(jìn)入海馬,可使突觸前膜釋放遞質(zhì)谷氨酸,后者作用于突觸后膜N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR),使突觸后神經(jīng)元興奮產(chǎn)生LTP繼而激活即刻早基因.有研究表明,在清醒大鼠海馬齒狀回誘導(dǎo)LTP可導(dǎo)致IEGs表達(dá)增高,IEGs再激活靶基因進(jìn)而合成各種相應(yīng)的蛋白質(zhì),對(duì)各種刺激做出反應(yīng).這種合成是突觸可塑性亦即學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ),也是長(zhǎng)期記憶區(qū)別于短期記憶的關(guān)鍵[25,26].

2000年,Guzowski等[12]證明了 Arc/Arg3.1調(diào)節(jié)LTP的后期階段.其通過(guò)采用 Arc/Arg3.1拮抗劑AOD注射到清醒老鼠的海馬中,從而阻斷 Arc/ Arg3.1 mRNA或蛋白在高頻電刺激后的快速表達(dá).這一操作在開(kāi)始的4 h內(nèi)對(duì)LTP沒(méi)什么影響,但是隨后LTP消失了,到第5 d的時(shí)候已經(jīng)降到基準(zhǔn)線了,這與電生理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相一致.相關(guān)研究表明,老鼠在完成了空間水謎宮任務(wù)后立即注射 Arc/ Arg3.1拮抗劑AOD,顯示出有記憶的損傷,但是當(dāng)老鼠在完成學(xué)習(xí)任務(wù)8 h后注射(此時(shí),刺激后的Arc/Arg3.1水平已經(jīng)在下降),則不存在有學(xué)習(xí)記憶缺陷.McIntyre等[21]報(bào)道在海馬背側(cè)注射拮抗劑AOD,同樣也會(huì)損傷對(duì)記憶的維持.與加入拮抗劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致,Arc/Arg3.1 mRNA敲除的老鼠也呈現(xiàn)出記憶的損傷,它們不能形成長(zhǎng)時(shí)期的空間、恐懼和味覺(jué)記憶.Kelly等[20]的研究表明,不管是給予動(dòng)物過(guò)多的訓(xùn)練或者是動(dòng)物本身對(duì)行為任務(wù)的過(guò)慢認(rèn)識(shí)都有著比對(duì)照動(dòng)物更高水平的Arc/Arg3.1 mRNA表達(dá).

3.2 學(xué)習(xí)記憶與Arc/Arg3.1表達(dá)相互影響機(jī)制

目前,并沒(méi)有明確的機(jī)制來(lái)闡明學(xué)習(xí)記憶與Arc/Arg3.1的關(guān)系,但有證據(jù)表明存在一系列的與其緊密相關(guān)的作用分子.

3.2.1 學(xué)習(xí)記憶對(duì)Arc/Arg3.1基因的誘導(dǎo)表達(dá).

學(xué)習(xí)記憶過(guò)程是如何誘導(dǎo)Arc/Arg3.1的表達(dá),這與NMDA受體、鈣離子和cAMP作用的PK A途徑以及PKC途徑密切相關(guān).

(1)與NMDA受體的作用.NMDA受體通道是學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中的關(guān)鍵物質(zhì)[28],Arc/Arg3.1蛋白存在突觸后間隙中,與NMDA受體復(fù)合物共同起作用[11,29],這使得 Arc/Arg3.1跟許多其他IEGs一樣,它們的誘導(dǎo)表達(dá)都需要有NMDA受體的激活[9,11].

(2)與鈣離子的作用.NMDA受體并不是誘導(dǎo)Arc/Arg3.1轉(zhuǎn)錄的中心機(jī)制,它僅作為鈣離子的主要通道,鈣離子進(jìn)入突觸后膜,作為第二信使激活蛋白激酶C(PKC),從而激活MAPK途徑[13],加強(qiáng)即刻早期基因(如 Arc/Arg3.1)的轉(zhuǎn)錄,調(diào)控 Arc/Arg3.1基因的表達(dá).對(duì)PC12細(xì)胞和相關(guān)的海馬神經(jīng)元研究表明,膜的去極化和通過(guò)電壓門鈣離子通道連續(xù)的鈣流入誘導(dǎo) Arc/Arg3.1 mRNA的合成[30].同時(shí),研究還表明,MAPK的活性對(duì)于維持海馬的LTP[31,32]和動(dòng)物的學(xué)習(xí)過(guò)程起著非常重要的作用[33-35].

(3)cAMP能誘發(fā) Arc/Arg3.1 mRNA的合成.盡管在Arc/Arg3.1的5’調(diào)節(jié)區(qū)并不包含與cAMP結(jié)合的CRE保守區(qū)序列[13],但研究表明,cAMP能誘導(dǎo)LTP的后期階段的發(fā)生,并且這個(gè)過(guò)程必須依賴基因的轉(zhuǎn)錄[36-38].

(4)cAMP和鈣離子共同通過(guò)NMDA受體誘導(dǎo)Arc/Arg3.1的轉(zhuǎn)錄.在海兔中,刺激誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)期cAMP表達(dá)能夠加強(qiáng)MAPK活性以及細(xì)胞核的定位作用[39].同時(shí),對(duì) Arc/Arg3.1基因調(diào)控序列研究也發(fā)現(xiàn),這類啟動(dòng)子除具有常見(jiàn)的TATA區(qū)之外,還含有血清應(yīng)答序列(SRE)等許多保守區(qū),其作為反式調(diào)控因子作用于Arc/Arg3.1基因,使它迅速表達(dá).

因此,不管是PK A或者PKC途徑,都能通過(guò)促進(jìn)LTP的形成來(lái)誘導(dǎo)Arc/Arg3.1基因的表達(dá)[40,41].

3.2.2 Arc/Arg3.1的表達(dá)調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶過(guò)程.

Arc/Arg3.1的表達(dá)對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)可以通過(guò)調(diào)節(jié)AMPA受體的放電來(lái)實(shí)現(xiàn).

2006年,Chowdhury等[42]將胞吞作用與 Arc/ Arg3.1基因建立直接的關(guān)系,通過(guò)一系列的生物化學(xué)方法證明,Arc/Arg3.1能夠直接與內(nèi)吞蛋白(endophilin 3)與發(fā)動(dòng)蛋白(dynamin 2)相互作用,這兩個(gè)蛋白都在膜通道的胞吞過(guò)程起作用.有研究發(fā)現(xiàn),在腦區(qū),AMPA受體的胞吞和胞吐作用是構(gòu)成突觸可塑性的基礎(chǔ)[43],研究人員通過(guò)離體海馬神經(jīng)元觀察到,增加AMPA受體的胞吐作用,Arc/Arg3.1基因的過(guò)表達(dá)能夠下調(diào)AMPA受體(～50%)的表面表達(dá)量,同樣伴隨有總AMPA受體蛋白的明顯丟失(～30%).在給予敲除 Arc/Arg3.1的老鼠海馬神經(jīng)元mEPSCs刺激,結(jié)果顯示,AMPA受體的表面表達(dá)量增加,并伴隨著內(nèi)吞作用的降低[44].然而,有報(bào)道顯示,Arc/Arg3.1的過(guò)表達(dá)能誘導(dǎo)AMPA受體表面表達(dá)和其介導(dǎo)的突觸傳遞的降低[45].這表明 Arc/ Arg3.1是選擇性地起作用,這在NMDA受體和G ABA介導(dǎo)的突觸傳遞方面同樣存在.早期的胞體內(nèi)循環(huán)作用于LTP的穩(wěn)定表達(dá)[46],同時(shí),LTD要求有網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吐作用[47],表明Arc/Arg3.1可以調(diào)節(jié)AMPA受體的胞吐作用和早期的胞體循環(huán),這樣, Arc/Arg3.1的消失導(dǎo)致后階段的LTP/LTD損傷就不奇怪了[22,45].此外,有研究表明,AMPA受體能夠錨定在突觸是因?yàn)橛蠱AG UK分子的存在,如PSD-95[48,49],如果是這種情況,那么Arc/Arg3.1的過(guò)表達(dá)還有可能是通過(guò)結(jié)合并消耗突觸中的PSD-95分子,從而引起突觸中AMPA受體水平的降低.這與前述的通過(guò)胞吐作用的方法是不一樣的,這些不同的可能性需要更多的研究來(lái)區(qū)別.

4 展 望

學(xué)習(xí)和記憶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)高級(jí)活動(dòng)的一種方式,是高等動(dòng)物和人類認(rèn)知的基礎(chǔ),也是動(dòng)物賴以生存和進(jìn)化發(fā)展的關(guān)鍵.目前,對(duì)學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的研究已成為腦科學(xué)、心理學(xué)和精神病學(xué)研究的熱點(diǎn)[50].通過(guò)原位雜交技術(shù)、Western blotting技術(shù)等研究學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中的Arc/Arg3.1基因表達(dá)情況,可以確定不同學(xué)習(xí)記憶模型其行為最初啟動(dòng)的腦區(qū)以及擴(kuò)散范圍,促進(jìn)研究方向從早期單純研究其作為神經(jīng)元活性的標(biāo)記轉(zhuǎn)到研究其與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系,這是一個(gè)很大的突破,有助于發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶過(guò)程在腦內(nèi)所涉及的解剖結(jié)構(gòu),進(jìn)而加強(qiáng)對(duì)學(xué)習(xí)記憶機(jī)理的認(rèn)識(shí).

盡管學(xué)習(xí)記憶與Arc/Arg3.1關(guān)系的研究已取得了較大的進(jìn)展,但還有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步闡明,最主要的是目前還不能確定一個(gè)具體的誘導(dǎo)途徑.而從cAMP誘導(dǎo)Arc/Arg3.1轉(zhuǎn)錄機(jī)制來(lái)看,雖然確有研究表明這種誘導(dǎo)機(jī)制的存在,但事實(shí)是Arc/ Arg3.1的5’調(diào)節(jié)區(qū)并不包含與cAMP結(jié)合的CRE保守區(qū)序列,那么cAMP是如何與Arc/Arg3.1結(jié)合并誘導(dǎo)表達(dá)的仍有待進(jìn)一步研究.此外,為何 Arc/ Arg3.1能選擇性地控制AMPA受體的胞吐作用,而對(duì)NMDA受體卻不行?如果它不是直接作用于受體,那中間都有哪些蛋白的參與呢?Arc/Arg3.1基因在LTD/LTP和突觸穩(wěn)態(tài)過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用,這兩個(gè)過(guò)程看似有著不同的機(jī)制,那么到底各自的機(jī)制是什么呢?這些都需要更多的研究來(lái)證明.當(dāng)然,毋庸置疑,隨著技術(shù)的不斷更新和研究的不斷深入,人們對(duì)學(xué)習(xí)記憶關(guān)系的認(rèn)識(shí)也會(huì)愈來(lái)愈清楚和明晰.

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