經(jīng)顱多普勒微栓子監(jiān)測臨床研究進(jìn)展

楊 旭 王允潔 王桂榮

微栓子為缺血性卒中發(fā)作獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，對(duì)其實(shí)時(shí)監(jiān)測意義重大。經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)微栓子監(jiān)測技術(shù)可以無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)地檢測循環(huán)中的微栓子，大量文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于TCD微栓子監(jiān)測在缺血性腦血管病高危人群中的研究價(jià)值。本文就微栓子監(jiān)測臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 經(jīng)顱多普勒微栓子監(jiān)測發(fā)展史

1990年，SPENCER等［1］在頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的腦血流監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，血流中通過的血小板或血栓碎片等固體顆粒可被TCD檢測到，其稱為微栓子信號(hào)(MES)。1995年，Stroke發(fā)表了關(guān)于MES診斷標(biāo)準(zhǔn)的專家共識(shí)［2］:MES出現(xiàn)于血流頻譜中，短時(shí)程(＜300ms)，信號(hào)強(qiáng)度比背景信號(hào)高3 dB，單方向，有尖銳的鳥鳴聲或哨聲。自此，動(dòng)脈栓塞實(shí)時(shí)監(jiān)測成為可能，為研究腦血管病發(fā)病機(jī)制、制定個(gè)體化治療方案以及評(píng)價(jià)藥物療效提供了新方向。2008年，歐洲卒中組織(ESO)執(zhí)行委員會(huì)和寫作委員會(huì)［3］共同完成《缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作治療指南2008》，指出TCD是監(jiān)測腦血流中MES的唯一方法。

2 經(jīng)顱多普勒微栓子檢測機(jī)制

多普勒超聲的反射強(qiáng)度以振幅反映。TCD發(fā)出的超聲波波長大于紅細(xì)胞直徑，故超聲波遇到紅細(xì)胞會(huì)發(fā)生散射，而探頭所接收到的只是直接返回部分的聲強(qiáng)。由于微栓子的直徑和密度具有與紅細(xì)胞不同的聲阻抗，當(dāng)血流中出現(xiàn)微栓子流動(dòng)時(shí)，較多的超聲波會(huì)被反射。反射的強(qiáng)度與血液和微栓子的聲阻抗差成正比，即兩種物質(zhì)的密度差越大，所接受到的反射聲波信號(hào)就越強(qiáng)，在視頻或音頻中就會(huì)出現(xiàn)高聲強(qiáng)信號(hào)。TCD所探測到的高聲強(qiáng)信號(hào)除與栓子性質(zhì)有關(guān)外，還與栓子的大小及數(shù)量有關(guān)，微栓子越大，信號(hào)越強(qiáng);微栓子越多，信號(hào)越密集。因此，理論上認(rèn)為循環(huán)中的微栓子可被TCD檢測到［4］。

3 經(jīng)顱多普勒微栓子監(jiān)測方法與意義

3.1 監(jiān)測部位與方法 主要檢測大腦中動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈，以大腦中動(dòng)脈最常用。聯(lián)合檢測，對(duì)判斷栓子來源意義更大。心源性栓子在3個(gè)部位均可檢出，頸動(dòng)脈分叉處栓子可在同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈檢出，而頸動(dòng)脈虹吸部的栓子只能在同側(cè)大腦中動(dòng)脈檢出。每根血管的檢測時(shí)間最少為15 min，一般為30～60 min。微栓子計(jì)數(shù)一般采用每小時(shí)栓子個(gè)數(shù)來表示。測量微栓子的基本指標(biāo)有栓子持續(xù)時(shí)間、栓子速度及栓子信號(hào)強(qiáng)度［5］，信號(hào)強(qiáng)度以dB值計(jì)算。3個(gè)參數(shù)相互關(guān)聯(lián)，其中信號(hào)強(qiáng)度的特異性及靈敏度最高，使用最廣泛。信號(hào)強(qiáng)度為栓子與背影血流多普勒頻移值的相對(duì)比值，且受多普勒頻率等一些技術(shù)指標(biāo)的影響。但不能僅憑信號(hào)強(qiáng)度鑒別栓子的大小和性質(zhì)。Markus等［6-7］認(rèn)為，最重要的是栓子的dB閾值。dB值越高，重復(fù)性越好，結(jié)果越穩(wěn)定。采用各種自動(dòng)栓子檢測儀進(jìn)行比較，結(jié)果認(rèn)為不同機(jī)型應(yīng)有不同的dB閾值。此外，dB閾值還受所研究對(duì)象的影響。一般心源性栓子信號(hào)強(qiáng)，在心臟搭橋術(shù)和心臟換瓣術(shù)后，采用較高的dB閾值可適當(dāng)提高檢測的特異性。對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者，特別是無癥狀患者，由于信號(hào)強(qiáng)度較弱，則應(yīng)適當(dāng)降低閾值，以增加檢測的靈敏度。

3.2 MES與人工偽差 微栓子信號(hào)(MES)診斷標(biāo)準(zhǔn)已有共識(shí)，但并非所有短暫的高強(qiáng)度信號(hào)都為微栓子信號(hào)，在檢測過程中，由于探頭的移動(dòng)，患者各種無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)和肌肉收縮，以及外界環(huán)境的干擾等也可產(chǎn)生高強(qiáng)度信號(hào)，即人工偽差。Markus等［7］認(rèn)為人工偽差與微栓子信號(hào)的鑒別主要表現(xiàn)為前者的頻譜呈雙向，高強(qiáng)度部分位于低頻區(qū)域，似噪聲，且與各種干擾行為時(shí)間上吻合。在高時(shí)間分辨率的頻譜圖上，MES后可見一個(gè)小小的逆向信號(hào)，且強(qiáng)度總低于相應(yīng)的MES，稱為尾跡(tail signs，TS)。尾跡可作為識(shí)別MES的標(biāo)準(zhǔn)之一，且在較大的、流速更快的MES后更易出現(xiàn)TS。

3.3 影響MES監(jiān)測的因素 ①首次監(jiān)測距發(fā)病時(shí)間的影響，MES的陽性率于發(fā)病后最初數(shù)小時(shí)內(nèi)最高，且僅在癥狀出現(xiàn)后80 d內(nèi)可被監(jiān)測到。②長時(shí)間、多次監(jiān)測可提高M(jìn)ES陽性率，監(jiān)測到1個(gè)微栓子稱陽性，如果60 min內(nèi)未監(jiān)測到微栓子即認(rèn)為監(jiān)測結(jié)果為陰性。③顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度越高，MES陽性率也越高。④檢測儀器的參數(shù)設(shè)定，MES的相對(duì)強(qiáng)度閾值越高，偽跡和干擾越少，但MES的陽性率也越低。⑤監(jiān)測前應(yīng)用抗血栓藥物治療可抑制MES的出現(xiàn)［8］。

3.4 MES監(jiān)測的意義 JANSENC指出［9］，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)中，術(shù)中栓子數(shù)量與神經(jīng)功能障礙呈正相關(guān)，術(shù)中TCD未檢測到栓子信號(hào)者，MRI無陽性發(fā)現(xiàn);術(shù)中栓子數(shù)超過10個(gè)以上患者，MRI多有亞臨床梗死灶形成。在心臟換瓣術(shù)中，栓子的檢出率較高，而大多數(shù)患者術(shù)后并沒有神經(jīng)功能障礙，可能與其多為空氣栓子，較頸動(dòng)脈源性的固體栓子更易被檢測到，但不易造成神經(jīng)功能損害［10］。TCD檢測還可廣泛應(yīng)用于藥物療效觀察。對(duì)腦梗死患者采用抗凝治療，對(duì)治療前后栓子陽性率進(jìn)行比較，治療后栓子檢出率及數(shù)量明顯下降者證明療效較好。另外，結(jié)合TCD微栓子監(jiān)測及動(dòng)脈彩色超聲多普勒，對(duì)無癥狀的腦卒中高危人群及腦卒中患者進(jìn)行檢測，以了解患者動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性、血管的狹窄程度，進(jìn)行針對(duì)性防治措施，以減少或預(yù)防缺血性腦卒中及再發(fā)腦缺血事件的發(fā)生。

4 微栓子與動(dòng)脈斑塊

4.1 微栓子與不穩(wěn)定性動(dòng)脈斑塊 頸動(dòng)脈潰破的粥樣斑塊和腔內(nèi)血栓是MES的主要來源。SITZERM等［11］指出本組13例MES陽性患者，MES并非主要來源于頸動(dòng)脈粥樣斑塊，大腦中動(dòng)脈與椎動(dòng)脈狹窄處也是MES來源，可見MES的來源是多血管源性的，只要狹窄到一定程度并引起斑塊潰破和脫落。均可形成血液中流動(dòng)的微栓子。李燕等［12］提出MES的發(fā)生與不穩(wěn)定性斑塊顯著相關(guān)，不穩(wěn)定性斑塊是產(chǎn)生微栓子的主要原因。

4.2 微栓子與血管狹窄 血管狹窄程度越高，MES出現(xiàn)的概率也越大。祁風(fēng)等［13］對(duì)微栓子監(jiān)測結(jié)果提示:MES出現(xiàn)與血管狹窄的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，血管狹窄程度越高，MES出現(xiàn)的概率也越大;責(zé)任血管狹窄是MES出現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gao等［14］指出:高度狹窄的血管之所以易產(chǎn)生MES，可能與其血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān);在一定范圍內(nèi)，管腔狹窄越明顯，血流速度增快越明顯，高速血流沖擊狹窄的血管壁，引起斑塊脫落，同時(shí)當(dāng)血流經(jīng)狹窄處進(jìn)人較寬的血管腔時(shí)，產(chǎn)生渦流，使血液中的有形成分易于在旋渦處聚集成團(tuán)塊，從而產(chǎn)生微栓子。

5 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

5.1 卒中復(fù)發(fā)預(yù)測 MES被認(rèn)為是早期缺血再發(fā)(EIR)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MOLINA等［15］對(duì)28例頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者做前瞻性調(diào)查，7例(25%)發(fā)生了EIR，其中6例在卒中同側(cè)動(dòng)脈區(qū)域出現(xiàn)了新的局灶性神經(jīng)癥狀和體征。第一次探測到MES的13例中有6例發(fā)生了EIR，未探測到MES的15例中僅1例發(fā)生了EIR(P＜0.029);而第二次探測到MES的4例均發(fā)生了EIR。

5.2 抗血小板與抗凝藥物的療效評(píng)估 抗凝或抗血小板聚集藥物可抑制MES的產(chǎn)生。Farhoudi M等［16］對(duì)24名卒中患者使用了短效的抗血小板藥物替羅非班(Tirofiban)，MES陽性率從平均每小時(shí)38個(gè)下降至零，而停藥后MES明顯上升;服用口服抗血小板藥物的對(duì)照組，MES始終為陰性，由此可見抗血小板藥物和MES之間的相關(guān)性。Martus等［17］對(duì)頸動(dòng)脈狹窄所致的卒中患者進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用兩種抗血小板藥物(氯吡格雷和阿司匹林)比單用阿司匹林者，7 d MES相對(duì)減少39.8% ，卒中再發(fā)率也有所下降。MOLINA等［15］對(duì)28例頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者進(jìn)行雙側(cè)TCD探測，第一次發(fā)現(xiàn)13例(46%)患者有MES，一側(cè)可探測到93個(gè)MES，首次探測后靜脈注射肝素，并維持部分凝血酶時(shí)間(APTT)高于正常1.5～2.5倍。復(fù)查TCD，探測到的MES總數(shù)減少到17個(gè)，9例患者M(jìn)ES消失?？鼓委熀驧ES急劇減少，24H內(nèi)70%的患者M(jìn)ES消失。由此，無創(chuàng)性TCD對(duì)MES監(jiān)測可作為評(píng)價(jià)抗凝或抗血小板聚集藥物治療是否有效的檢測指標(biāo)，并以栓子檢出率的下降程度決定是否進(jìn)一步治療。

6 總結(jié)與展望

目前，微栓子TCD檢測技術(shù)已得到廣泛應(yīng)用，MES陽性已作為缺血性卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素。利用TCD對(duì)腦卒中高危人群進(jìn)行微栓子普查，早期發(fā)現(xiàn)缺血性卒中、頸動(dòng)脈病變、有潛在心源性栓子來源患者的微栓子信號(hào)，能夠及時(shí)地采取針對(duì)性防治措施，對(duì)減少或預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生有重要意義。在溶栓和抗凝治療過程中，MES減少或消失是治療有效的依據(jù)之一。糖尿病促發(fā)血管內(nèi)皮的損傷及動(dòng)脈斑塊的形成，尤其是不穩(wěn)定斑塊的形成，而引起微栓子形成的增多。因此對(duì)糖尿病患者進(jìn)行MES監(jiān)測，預(yù)測心腦缺血性疾病及周圍血管病變等的發(fā)生，為預(yù)防性治療提供依據(jù)。隨著TCD技術(shù)的日益完善，自動(dòng)檢測方法的快速發(fā)展，TCD微栓子監(jiān)測技術(shù)作為無創(chuàng)性檢測手段，有著廣泛的應(yīng)用前景。

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