干細胞移植治療炎癥性腸病的研究進展

穆紅

干細胞移植治療炎癥性腸病的研究進展

穆紅

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一組病因未明的慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。本病發(fā)病機制復雜，病程遷延，反復發(fā)作，治療難度大，并與結腸癌的發(fā)病有一定關系，多數(shù)患者因疼痛生活質量受到嚴重影響［1］。近年來隨著人們生活水平的不斷提高IBD在我國的發(fā)病率也漸呈上升趨勢，Lok等［2］對我國UC患者人口流行病學及臨床學特征進行調查研究后發(fā)現(xiàn)，UC患者在我國正逐年增加并對年輕患者影響較大。目前的治療在于控制活動性炎癥和調節(jié)免疫紊亂，包括5-氨基水楊酸、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物治療等多種治療手段，但無一具有長期療效且副作用頗多。而近年來干細胞移植的研究進展，給IBD的治愈帶來了新的希望，成為目前的研究熱點。本文就干細胞移植治療IBD的研究進展作一綜述。

1 干細胞與腸上皮再生

正常腸上皮具有與其他組織不同的特點是保持著短期內(nèi)快速再生的能力。已證實胃腸上皮的受損在短期內(nèi)即可被修復，小腸上皮在3～4 d就可被全部更新。研究認為［3］小腸干細胞可能在再生過程中發(fā)揮了主要作用，這種小腸干細胞主要位于腸道隱窩內(nèi)，越靠近腸隱窩基底部其增殖能力越強，越近腸腔增殖能力越弱。腸道上皮干細胞具有持續(xù)更新與分裂增殖能力，產(chǎn)生出的增殖前體細胞，成熟后可逐漸發(fā)展為胃腸上皮的4種細胞系，即腸細胞、杯狀細胞、腸內(nèi)分泌細胞和Paneth細胞。在穩(wěn)定狀態(tài)下，這種增殖成熟與清除維持著動態(tài)平衡狀態(tài);當胃腸上皮受損時，這種增殖能力明顯增強，修復受損腸道黏膜并恢復正常功能。

干細胞是具有自我更新、高度繁殖和多向分化潛能的一類細胞。干細胞根據(jù)發(fā)育階段不同分為胚胎干細胞和成體干細胞。成體干細胞包括造血干細胞、間充質干細胞、腸道干細胞等。在干細胞移植治療IBD中，最佳干細胞來源為腸道上皮干細胞，但由于其數(shù)量來源有限，在體外不能長期培養(yǎng)擴增，因此腸道干細胞移植受到限制。間充質干細胞是一種無造血功能的干細胞，具有較高的可塑性及可移植性，在特定條件下可分化為脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞等多種非造血組織細胞。近幾年，對間充質干細胞的研究增多，間充質干細胞移植已成功應用于循環(huán)系統(tǒng)、骨關節(jié)病等自身免疫性疾病的治療。造血干細胞是目前研究最多、應用最成功的，也是最早用于IBD治療的干細胞。

2 干細胞移植治療IBD的理論基礎

1993年，Drakos報道了第1例淋巴瘤合并CD患者在接受同種異體造血干細胞后其CD病情得到了改善。隨后，在對患有血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤的患者進行干細胞移植后亦發(fā)現(xiàn)他們原來患有的IBD得到了意想不到的緩解［4］。這引起人們極大關注，干細胞移植為我們提供了治療IBD的全新思路。

干細胞具有多向分化能力，可定居于腸道，并促進受損微循環(huán)的重建，修復黏膜、恢復正常的腸上皮功能，其中還參與了腸道的免疫調節(jié)。Brittan等［5］將雄性小鼠骨髓移植到同基因雌性小鼠體內(nèi)，通過熒光原位雜交法檢測發(fā)現(xiàn)雌性小鼠受體細胞含Y染色體及SMA2-α，2周后發(fā)現(xiàn)小腸和結腸一些細胞同時表達Y染色體和SMA2-α，表明骨髓細胞可以移居腸道并進一步分化為肌纖維母細胞。研究證明［6］，骨髓干細胞移植能使IBD模型小鼠受損的腸黏膜組織微循環(huán)得以重建，最終加速受損組織的修復。Caplan等［7-8］對骨髓間充質干細胞的旁分泌研究表明其具有參與組織愈合和長期修復的作用，其指出骨髓間充質干細胞亦在骨髓移植受體中具有長期免疫調節(jié)作用。

3 干細胞移植治療IBD的可能機制

IBD造成的腸道黏膜損傷，最佳干細胞來源為腸道上皮干細胞，但由于腸道上皮干細胞來源數(shù)量有限、在體外不能長期培養(yǎng)擴增，所以目前多進行造血干細胞移植和骨髓間充質干細胞移植。

3.1 造血干細胞移植植 在干細胞移植中，造血干細胞移植應用最為普遍。按造血干細胞的來源分為骨髓移植、外周血造血干細胞移植、臍帶血干細胞移植和純化CD34+細胞移植等。據(jù)造血干細胞供者和受者關系及遺傳背景分為自體移植、同基因移植和異基因移植。在進行異基因HSCT時首先要經(jīng)過移植前預處理，要求受者和供者具有相匹配的人類白細胞抗原系統(tǒng)，并有一定數(shù)量的造血干細胞。研究表明，IBD腸道炎癥的發(fā)生、發(fā)展與腸道黏膜免疫系統(tǒng)密切相關。T淋巴細胞功能異常是IBD發(fā)病的重要因素。另外，腸黏膜急性損傷后，腸道的修復機制通過調節(jié)膠原蛋白轉錄翻譯、促進活化的纖維化型間質細胞凋亡作用來完成。正常情況下，腸道成纖維細胞可產(chǎn)生基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMPs)，主要作用為調控代謝、降解細胞外基質，阻止其大量沉積，而活化的T淋巴細胞可激活成纖維細胞產(chǎn)生MMPs。組織金屬蛋白酶抑制物(TI MPs)可抑制MMPs的活性。在IBD中，細胞外基質的沉淀和降解處于不平衡的狀態(tài)［9］。研究表明［10］，IBD患者腸黏膜中MMPs表達明顯高于正常的腸黏膜，說明MMPs在IBD的發(fā)病機制中起著重要作用。IBD患者腸道產(chǎn)生免疫反應時功能異常的T淋巴細胞激活成纖維細胞，使MMPs產(chǎn)生異常，從而導致病程的進一步發(fā)展。因此，造血干細胞移植治療IBD的可能機制為:①移植后的干細胞能參與IBD患者受損腸黏膜的修復，取代腸黏膜中受損的細胞成分，恢復正常的腸上皮功能。②調節(jié)T淋巴細胞功能使腸道正常表達MMPs。③在摧毀機體病態(tài)免疫的基礎上，移植后機體的正常免疫系統(tǒng)得以重建。

3.2 骨髓間充質干細胞移植 骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)移植不涉及倫理道德問題，骨髓采集安全方便、對機體損傷小，易于分離、純化和體外擴增，因此是治療IBD的理想干細胞移植方法。治療IBD的可能機制為:①受損腸道對BMSCs可能有特異性趨化作用，對UC大鼠模型進行BMSCs移植后發(fā)現(xiàn)，遷移至受損結腸的BMSCs高于正常結腸［11］。②移植后的BMSCs在腸道中定位并分化成具有一定功能的腸道上皮細胞，參與腸黏膜損傷修復和功能重建［12］。③ BMSCs可抑制腸道的異常免疫反應，重建正常的免疫系統(tǒng)［13］。④BMSCs還可參與受損腸道微環(huán)境的重建［14］，最終達到治愈IBD的目的。

4 展望

干細胞移植具有廣闊的應用前景。目前，干細胞移植對IBD的治療尚處于實驗性階段，在基礎和臨床研究方向上仍存在著有待解決的許多問題，如移植途徑、移植細胞數(shù)、移植治療最佳時機的選擇、并發(fā)癥的防治，關于移植后免疫重建、干細胞移植后在體內(nèi)的轉化過程及機制等方面的研究仍不充分，而且如何避免骨髓移植后可能誘導繼發(fā)腫瘤的出現(xiàn)也是值得考慮的問題。隨著干細胞移植技術的不斷發(fā)展，IBD的患者有望得到徹底治愈。

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