非小細(xì)胞肺癌的化療進(jìn)展

張亞琨 郭其森

山東省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科內(nèi)二病區(qū) （山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東 濟(jì)南 250117

肺癌病死率無論男女均占惡性腫瘤病死率的第1位，嚴(yán)重威脅人類健康。肺癌可分為兩大類：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。NSCLC 占所有肺癌患者的80%～85%，近年來，隨著分子生物學(xué)和藥理學(xué)的不斷發(fā)展，NSCLC 的綜合治療及個體化治療已取得明顯進(jìn)步。肺癌化療的常用方式為新輔助化療、輔助化療、姑息化療和維持治療等。

1 新輔助化療 （neoadjuvant chemotherapy,NCT）

NCT也稱為誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy），指惡性腫瘤患者在實施局部治療（手術(shù)或放療）前先接受全身化療，且被列為進(jìn)展期 NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[1]。目前主要用于ⅢA 期患者，也可用于較早期（Ⅰ期和Ⅱ期）NSCLC 患者。NCT的臨床價值為：①可消除微小轉(zhuǎn)移灶及減少耐藥發(fā)生的作用；同時可降低腫瘤細(xì)胞的活力，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率。②可控制并縮小病灶，降低病期，增加根治性手術(shù)切除機(jī)會。③根據(jù)腫瘤術(shù)前化療的治療效果和術(shù)后病理學(xué)上的變化判斷肺癌對化療藥物的敏感性，有利于指導(dǎo)術(shù)后輔助化療方案的修訂。④對因各種因素導(dǎo)致手術(shù)延遲的患者起到控制腫瘤、治療腫瘤的作用。

近年來，對于NSCLC新輔助化療的安全性、有效性及耐受性等的研究取得了一些進(jìn)展。Pisters等[2]報道了S9900的研究，納入了354例ⅠB～ⅢA期（非 N2）的NSCLC患者，隨機(jī)分為接受 NCT組 （紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療 3周期后手術(shù)， 共180例）和單純手術(shù)組（174例），研究結(jié)果顯示，NCT組的 2年生存率明顯高于單純手術(shù)組（69%與63%），無復(fù)發(fā)生存率和總生存率雖然沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但有利于術(shù)前化療的趨向。

2008年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，Scagliotti 等[3]報道了可手術(shù)切除的 NSCLC 患者術(shù)前接受 GP 方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）的臨床獲益情況。該研究共納入 270 例ⅠB ～Ⅲ A期 NSCLC患者，隨機(jī)分為術(shù)前化療組（術(shù)前接受 3 個周期GP方案）和單純手術(shù)組，隨訪3年。結(jié)果顯示，兩組中位疾病無進(jìn)展生存（PFS）率分別為53%與48%（P＞0.05），總生存 （OS）率分別為67%與60%（P＞0.05），兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；亞組分析顯示，ⅡB/ Ⅲ A 期患者術(shù)前化療組和單純手術(shù)組的中位 PFS 期分別為4.0與1.1年，OS 期分別為5.7與2.1年，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01）；2010年ASCO報道，對完全切除的NSCLC患者M(jìn)IP方案新輔助化療與單純手術(shù)的隨訪觀察顯示兩組間盡管無統(tǒng)計學(xué)意義，但對年齡和分期進(jìn)行校對后新輔助化療的生存獲益差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，新輔助化療可顯著延長DFS，不增加非癌癥相關(guān)死亡，不影響第二原發(fā)腫瘤發(fā)生。以上研究從一定程度上表明，ⅡB和ⅢA期NSCLC患者行新輔助化療可提高手術(shù)切除率及生存率。

但隨著研究報道的增多，新輔助化療也逐漸暴露出一些問題，比如，NCT可使大多數(shù)肺癌患者出現(xiàn)胸內(nèi)組織纖維化和血管鞘膜增厚，而且使動脈血管壁諸層結(jié)構(gòu)受到不同程度的損傷，降低了動脈血管的抗張強(qiáng)度，給手術(shù)操作帶來一定難度，增加了手術(shù)的風(fēng)險和并發(fā)癥[4]。而且若術(shù)前化療無效而腫瘤進(jìn)展則可能延誤手術(shù)治療機(jī)會，另外其也可能改變腫瘤界限或使病理分期模糊不清，導(dǎo)致治療方案難以確定等。NCT對手術(shù)安全性的影響由于受到研究者技術(shù)水平、操作細(xì)心程度及術(shù)后護(hù)理方法等諸因素的影響，其結(jié)論有所差異。因此，新輔助化療的療效還需要更多更大樣本的臨床隨機(jī)對照研究的最終評價。

2 輔助化療（adjuvant chemotherapy）

NSCLC完全切除術(shù)后輔助化療的主要目的是清除微小轉(zhuǎn)移灶或殘存灶，減少復(fù)發(fā)的機(jī)會，改善遠(yuǎn)期生存結(jié)果。目前研究認(rèn)為，臨床ⅠA 期患者不做化療，ⅠB期并不完全適用，ⅡB～ⅢA期術(shù)后應(yīng)做輔助化療。

NSCLC術(shù)后輔助化療始于20世紀(jì)50年代之后，近年來幾項大規(guī)模的Ⅲ 期臨床研究，用第3代新藥聯(lián)合鉑類的二藥化療可明顯延長Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的生存期。ANITA的研究，報道了術(shù)后NP方案輔助化療隨機(jī)對照研究長達(dá)70個月的隨訪研究[5]。結(jié)果顯示，術(shù)后 NP方案輔助化療組與單純手術(shù)組相比，MST（65.8個月VS 43.8個月，P＜0.05） 和2年生存率（67.9% VS 62.8%，P＜0.05）的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。LACE研究顯示，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌完全性切除術(shù)后長春瑞濱加順鉑輔助化療能使這一期死亡風(fēng)險減少17%（HR=0.83，95%CI=0.72～0.94），加拿大和美國臨床腫瘤學(xué)會的研究結(jié)果顯示，對于完全性切除術(shù)后Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌，每治療15位患者就能使1位患者免于死亡。

2004年的IALT研究，是迄今為止最大宗患者的術(shù)后化療隨機(jī)對照研究。1867例Ⅰ～Ⅲ根治性手術(shù)切除的 NSCLC患者隨機(jī)分為長春堿類+DDP兩藥化療組和單獨(dú)手術(shù)組，輔助化療組術(shù)后5年生存率為45%，單獨(dú)手術(shù)組為40%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IALT的研究顯示，年齡大于64歲、Ⅰ期患者（T1和N0）、PS=2或順鉑用量超過120 mg/m2等情況下輔助化療的危害比的置信區(qū)間都超過了1[6-7]。此外，順鉑用于肺癌的輔助化療評估（LACE）[8]也顯示了輔助化療顯著延長整體患者的總生存期，但對于其中占30%的ⅠB期患者未顯示生存的優(yōu)勢。

CALGB9633研究[9]的探索性分析結(jié)果顯示，ⅠB期NSCLC腫瘤以4 cm為分界點(diǎn)，腫瘤直徑≥4.0 cm患者，化療組的OS和DFS均更優(yōu)。OS分析顯示，腫瘤直徑≥4.0 cm患者接受輔助化療可使死亡風(fēng)險降低31%（P＜0.05），化療組和對照組的中位生存期分別為99與77個月。DFS化療組也有31%的改善（P＜0.05），兩組中位DFS分別為96與63個月。而腫瘤直徑＜4.0 cm患者，化療組OS劣于對照組，中位生存期化療組和對照組分別為61和78個月（P＞0.05），兩組DFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究提示ⅠB期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療有適用范圍，對于腫瘤直徑≥4 cm的IB期患者，可考慮行輔助化療。

綜上，術(shù)后輔以鉑類為基礎(chǔ)的第三代化療新藥聯(lián)合化療可改善 Ⅱ～ⅢA期患者的長期生存率和生活質(zhì)量，ⅠB期患者有適用范圍，用藥應(yīng)注意個體差異。肺癌術(shù)后輔助化療時間，一般認(rèn)為術(shù)后 4周。根據(jù)患者的年齡、全身狀況，只要患者能耐受，盡早給予術(shù)后輔助化療。

肺癌生物學(xué)標(biāo)志可作為輔助化療療效的參考指標(biāo)。DNA切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ ERCC1）、核苷酸還原酶1（RRM1）、BACA1已證實是順鉑等化療藥效果的主要預(yù)示標(biāo)志[10]。

3 晚期NSCLC姑息化療 （ palliative chemotherapy）

晚期NSCLC患者占到確診肺癌患者總數(shù)的80%，應(yīng)引起臨床重視。姑息化療主要是緩解癥狀、減輕疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，延長其壽命。這類患者往往有較廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如果不進(jìn)行治療平均生存時間只有4～6個月，1年生存率僅為10%～15%。目前，公認(rèn)的晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)是含鉑的兩藥聯(lián)合方案[11]。這一觀念的確立基于薈萃分析的反復(fù)證實。2009 年，隨著多項新藥臨床試驗的完成，一線治療的手段和模式有了新的突破——含鉑兩藥化療模式不再是唯一的一線治療手段，化療聯(lián)合靶向、 靶向單藥正逐步成為一線治療的選擇。而僅僅根據(jù)腫瘤分期和體力狀況選擇方案的手段也已被個體化治療所替代，包括腫瘤組織亞型診斷和以EGFR 突變?yōu)榇淼幕驒z測都將為選擇方案提供參考。

Ⅲ期臨床試驗ECOG4599 研究以紫杉醇/卡鉑（TC）方案聯(lián)合貝伐單抗比較 TC 方案，結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐單抗比單純化療療效顯著提高，該研究分別從總生存率（OS）、疾病進(jìn)展時間（PFS）和總有效率（ORR）3 個方面進(jìn)行比較，都取得了顯著優(yōu)勢。其中，治療組和對照組的中位生存期分別為12.3 與10.3個月，風(fēng)險比（HR）為 0.79，95% CI為 0.67～ 0.92（P＜0.05）。中位PFS 分別為6.2與 4.5個月（ HR=0.66；P＜0.05）。ORR分別為35.0%與15.0%，P＜0.05。但毒副反應(yīng)方面，治療相關(guān)性死亡事件治療組明顯高于對照組（P＜0.05），證明化療基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐單抗可顯著增強(qiáng)療效，但也伴隨安全性降低危險。

二線化療方面，晚期NSCLC初治失敗的患者對進(jìn)一步的治療毫無疑問有著迫切要求，同時也是必要的。泰素帝（TXT）單藥每3 周75 mg/m2已經(jīng)證實了優(yōu)于最佳支持治療（BSC），而在生存期和不良反應(yīng)發(fā)生方面低劑量組與高劑量組相比更有優(yōu)勢和更安全；同時，泰素帝單藥要優(yōu)于異環(huán)磷酞胺（IFO）、長春瑞賓（NVB ）等藥物，因此被推薦為鉑類耐藥情況下NSCLC二線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。聯(lián)合化療方面，無論以泰素帝為主聯(lián)合化療或其他藥物聯(lián)合化療都尚缺乏足夠證據(jù)證明其能夠明顯優(yōu)于泰素帝單藥，尤其在生存期、無病進(jìn)展時間方面無大的差異；但是在有效率和緩解癥狀上聯(lián)合化療略優(yōu)于泰素帝單藥[12]。另外，培美曲賽500 mg/m2，Q3周仍然是NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量。培美曲賽與泰素帝療效相近，但血液毒性較小。而隨著對腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識的加深，NSCLC靶向治療成為研究熱點(diǎn)，尤以EGFR-TKI進(jìn)展突出。目前用于NSCLC二線治療的EGFR-TKI主要有吉非替尼和厄洛替尼。

維持治療是指延長一線治療的療程直至疾病進(jìn)展，可以是以單一化療藥物維持，也可以更換為其他藥物如靶向治療。這種治療模式的革新正受到廣泛關(guān)注，最近的幾項大型臨床研究取得了有利于維持治療的結(jié)果，維持治療的藥物主要包括3 個方面：化療藥物、EGFRTKI 類藥物及單克隆抗體。

JMEN 研究是評估一線接受含鉑方案化療后無PD 的患者接受培美曲賽維持治療加最佳支持治療對比安慰劑加最佳支持治療的大型Ⅱ期臨床研究[13]。這項研究獲得了陽性結(jié)果，接受培美曲賽維持治療的患者 PFS 延長1.7 個月（4.3 個月 vs 2.6 個月，P＜0.05），OS 延長 2.8 個月（13.4 個月 vs 10.6 個月，P＜0.05），正是由于這項研究的陽性結(jié)果，2009年NCCN指南在非鱗癌的治療選擇中增加了培美曲賽維持治療，并給予2B類推薦級別。

4 局部晚期NSCLC的化療

化放療聯(lián)合應(yīng)用（CRT）有益于延長局部晚期NSCLC 患者生存期的觀點(diǎn)已獲得大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。研究表明，局部晚期NSCLC 患者療效比較，同步化放療優(yōu)于序貫化放療，序貫化放療優(yōu)于單純化療和單純放療。1995年后非小細(xì)胞肺癌協(xié)作組發(fā)表了數(shù)個探討同步化放療和序貫化放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床隨機(jī)對照研究[14-16]，711例研究結(jié)果顯示，同步化放療的效果要優(yōu)于序貫化放療（RR 0.86，95%CI 0.78～0.95，P＜0.05）。但應(yīng)當(dāng)注意的是，同步化放療的放射性急性食管炎（3度以上）更為常見（17%～26%：0%～4%，RR 6.77，P＜0.05），患者的依從性較差，骨髓抑制作用更加明顯。故此治療方案在病例選擇上要求謹(jǐn)慎，一般ECOG評分≤2，且治療期間要加強(qiáng)營養(yǎng)支持、免疫扶正治療。

另外，同步化放療這一治療模式尚有許多問題未明確，同步化放療的最好聯(lián)合方法、同步化放療時的化療藥物和劑量選擇、同步化放療時的放療程式（分割劑量和總劑量）、什么是最佳的放療技術(shù)、如何處理急性放射食管炎和貧血等。雖然如此，目前的臨床研究結(jié)果支持同步化放療治療優(yōu)于序貫化放療治療的觀點(diǎn)。

5 老年患者及健康狀況評分（PS）較差患者的化療

目前的證據(jù)不支持將年齡因素作為選擇化療方案的依據(jù)。＞65歲的患者可能有更多的合并癥，對細(xì)胞毒化療毒性可能更為敏感，但年齡并不是晚期NSCLC的預(yù)后因子，也不是化療療效的預(yù)測因子。Langer等學(xué)者研究比較≥70歲與＜70歲兩組晚期NSCLC患者接受鉑類聯(lián)合化療的臨床結(jié)果（≥70歲的患者PS評分均為0或1分，化療前各項器官功能指標(biāo)均在正常范圍）。結(jié)果表明兩組患者在生存期上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這表明高齡但一般情況較好的NSCLC患者可以耐受含鉑化療。

以往認(rèn)為PS評分較差的患者不適合化療，近年文獻(xiàn)中不乏相關(guān)研究。中國肺癌臨床指南提示PS=2的不可切除的局部晚期NSCLC患者，原則上也以放化療聯(lián)合治療為好，對耐受力低的老年患者，可單行放療或化療以減輕癥狀延長生存期。SWOG一項同步化放療的Ⅱ期臨床研究提示，PS狀態(tài)差的患者能耐受同步化放療，中位生存期13個月，2年生存率為21%。最新的meta分析再次顯示，化療與最好的支持治療比較能減輕癥狀，延長生存期。這提示對于PS=2健康評分較差的肺癌患者還是可以使用化療的，另外需要說明的是，由于腫瘤本身造成PS差的患者使用化療的益處較佳。

綜上所述，晚期 NSCLC患者失去了根治性手術(shù)和放療機(jī)會，化療是延長生存期、提高生活質(zhì)量的唯一希望，新輔助化療對于ⅡB和ⅢA期NSCLC患者可提高手術(shù)切除率及生存率。以鉑類為基礎(chǔ)輔助化療可改善 Ⅱ～ⅢA期患者的長期生存率和生活質(zhì)量，ⅠB期患者有適用范圍（可據(jù)腫瘤直徑），用藥應(yīng)注意個體差異。晚期NSCLC姑息化療，含鉑兩藥化療模式不再是唯一的一線治療手段，化療聯(lián)合靶向、靶向單藥正逐步成為一線治療的選擇。個體化治療日益受到重視。二線化療方面泰素帝單藥為鉑類耐藥情況下NSCLC二線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。維持治療的提出與革新正受到廣泛關(guān)注。

目前，同步化放療是治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。肺癌治療并不支持年齡因素作為選擇化療方案的依據(jù)。一般狀況較差（PS=2）的患者可以考慮選用化療。將來，隨著新的靶向藥物的出現(xiàn)，分子靶向治療聯(lián)合化療作為重要的治療模式，有可能提高肺癌的治療效果。需要認(rèn)識到的是關(guān)于 NSCLC的化療有許多問題尚未明確，仍有待于大規(guī)模的臨床試驗證實，臨床醫(yī)生、實驗室人員等應(yīng)從循證醫(yī)學(xué)、用藥方法、腫瘤治療評價等多方面努力，從而給 NSCLC的綜合治療帶來新的突破。

[1]Choong NW,Vokes EE.Adjuvant and neoadjuvant therapy for early stage nonsmall cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2005,7(suppl 3):98-104.

[2]Pisters K,Vallieres E,Bunn P,et al.S9900:a phase Ⅲ trial of surgery alone or surgery plus preoperative (preop) paclitaxel/carbop latin (PC) chemotherapy in early stages non-small cell lung cancer (NSCLC) : Preli minaryResults[J].Clin Oncol,2005,23(16):7012.

[3]Scagliotti G,Pastorino U,Vansteenkiste J,et al.A phase Ⅲ randomized study of surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stage non-small[J].Clin Oncol,2008,26(Suppl):7508.

[4]Dediu M.Controversy in the treatment of non-small cell lung cancer.Timing of chemotherapy in relation to surgery:before or after? [J].Pneumologia,2004,53(3):105-108.

[5]Doaillard J,Rosell R,Delena M,et al.ANITA,Phase Ⅲ adjuvant vinorelbine(N)and cisplatin(P) versus observation(OBS) in completely resected(stageⅠ-Ⅲ)non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts): finalResultsafter 70-month median follow-up[J].J Clin Oncol,2005,23:7013.

[6]The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group.Cisplatinbased adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-smallcell lung cancer[J].N Engl J Med,2004,350(4):351-360.

[7]Kato H,Ichinose Y,Ohta M,et al.A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung[J].N Engl J Med,2004,350(17):1713-1721.

[8]Pignon J,Tribodet H,Scagliotti J,et al.Lung adjuvant cisplatin evaluation(LACE):a pooled analysis of five randomized clinical trials including 4584 patients[J].J Clin Oncol,2006,24:7008.

[9]Strauss GM,Herndon JE,Maddaus MA,et al.Adjuvant Chemotherapy in Stage IB NSCLC:CALGB Protocol 9633[J].J Clin Oncol,2006,24:7007.

[10]Bepler G,Kusmartseva I,Sharma S,et al.RRM1 modulated in vitro and in vivo efficacy of gemcitabine and platinum in non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2006,24:4731-4737.

[11]Gridelli C,Gallo C, Shepherd FA,et al.Gemcitabine plus vinorel-bine compared with cisplatin plus vinorel -bine orcis platin plus gemcitabine for advanced non-small cell lung cancer:a phase Ⅲ trial of the Italian GEMVIN Investigations and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J].J Clin Oncol, 2003,21(16):3025-3034.

[12]Dancey J,Shepherd FA, Gralla RJ,et al.Quality of life assessment of second line docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy:Resultsof a prospective,randomized phase Ⅲ trial[J].Lung Caneer,2004,43(2):183.

[13]Fidias PM,Dakhil SR,Lyss AP,et al.PhaseⅢ study of immediate compared with delayed docetaxel after front -line therapy with gemcitabine plus carboplat in in advanced non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(4):591-598.

[14]Curran WJ,Scott CB,Langer CJ,et al.Long-term benefit is observed in a phaseⅢ comparison of sequential vs concurrent chemoradiation for unresected stage III NSCLC:RTOG 9410[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22:621.

[15]Fournel P,Perol M,Robinet G,et al.A randomized phase Ⅲ trial of sequential chemo-radiotherapy vs concurrent chemo-radiotherapy in locally advanced non small cell lung cancer(NSCLC) [J].Proc Am Soc Clin Oncol,2001,20:312.

[16]Zatloukal P,Petruzelka L,Zemanova M,et al.Sequential vs concurrent chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non small cell lung cancer(NSCLC):a randomized study[J].Lung cancer,2004,46(1):87-98.

[17]郭其森，劉秀菊.非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療[J].山東醫(yī)藥，2011，51（3）：102-104.