肝細(xì)胞核因子4α與肝臟疾病

韓 冉 周俊英

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科,石家莊 050051)

肝細(xì)胞核因子4α與肝臟疾病

韓 冉 周俊英＊

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科,石家莊 050051)

肝細(xì)胞核因子4α(hepatic nuclear factor 4 alpha,HNF4α)屬于細(xì)胞核受體超家族成員,它在肝臟的發(fā)育、肝細(xì)胞分化成熟過(guò)程中起重要調(diào)控作用。HNF4α有阻斷肝纖維化、肝硬化、肝癌的疾病進(jìn)程,改善肝臟功能的作用。另外,HNF4α在肝干細(xì)胞移植方面也發(fā)揮重要作用,提高肝細(xì)胞移植的成功率。本文就 HNF4α在肝細(xì)胞中的表達(dá)、作用及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展做一綜述。

HNF4α; 肝纖維化; 肝癌; 肝干細(xì)胞移植

Hepatic nuclear factor 4 alpha; Hepatic fibrosis; Hepatocellular carcinoma;Liver stem cells transplantation

肝細(xì)胞核因子(HNF4α)屬于細(xì)胞核受體超家族2A亞家族(NR2A)成員[1],主要分布在肝臟,有參與維護(hù)肝細(xì)胞的蛋白合成、脂肪代謝、能量代謝、膽汁酸合成、解毒等重要功能,也是調(diào)控上皮細(xì)胞表型(如緊密連接、縫隙連接、橋粒以及細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)間黏附分子和細(xì)胞骨架蛋白等)表達(dá)的重要基因。HNF4α有阻斷肝纖維化、肝硬化、肝癌的疾病進(jìn)程,改善肝臟功能的作用。另外,HNF4α在肝干細(xì)胞移植方面也發(fā)揮重要作用,提高肝細(xì)胞移植的成功率。本文就 HNF4α在肝細(xì)胞中的表達(dá)、作用及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展做一綜述。

1.肝細(xì)胞核因子4α概述

肝細(xì)胞核因子(HNF)家族有6個(gè)成員,包括:HNF1、3、4、6,CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白和 D-結(jié)合蛋白。肝細(xì)胞核因子4(HNF4)是一種鋅指結(jié)構(gòu)蛋白,在成體肝臟、消化道、胰腺和腎臟中均發(fā)現(xiàn)HNF4的表達(dá)。在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了 HNF4α、HNF4β、HNF4γ3 種亞型 ,其中 HNF4α是 HNF4的重要亞型,HNF4α與 HNF4γ有70%的同源性,二者DNA結(jié)合區(qū)的氨基酸序列幾乎完全相同,在以上各種組織中均有表達(dá),并與肝臟的特異基因表達(dá)密切相關(guān)。

HNF4α是細(xì)胞核中一種組成性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,主要分布在肝臟,HNF4α以二聚體形式與順式作用元件結(jié)合,可通過(guò)乙?；⒘姿峄约芭csmad3或4[2]結(jié)合調(diào)節(jié)自身活性,調(diào)節(jié)染色體的結(jié)構(gòu),使染色體解聚,激活靶基因的表達(dá)。HNF4α單體有?；o酶A(ACS)和游離脂肪酸(FAP)兩個(gè)酰基結(jié)合位點(diǎn)[3],兩者分別以不同模式協(xié)同調(diào)節(jié) HNF4α的轉(zhuǎn)錄活性。

2.HNF4α在肝細(xì)胞分化、基因表達(dá)及肝臟結(jié)構(gòu)形成過(guò)程中的作用

肝細(xì)胞的分化是在大量轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用下,肝細(xì)胞特異基因(包括白蛋白、甲胎蛋白、α-antitrypsin等)有序表達(dá)的結(jié)果。Nagy等[4]發(fā)現(xiàn)在成年肝臟中,當(dāng)卵圓細(xì)胞分化為肝細(xì)胞時(shí) HNF4α開(kāi)始表達(dá),認(rèn)為 HNF4α在卵圓細(xì)胞向肝細(xì)胞的增殖、分化過(guò)程中起作用。研究發(fā)現(xiàn),HNF4α在鼠肝中的表達(dá)始于胚胎第9天(E9),與肝憩室開(kāi)始形成的時(shí)間一致,并且在此后肝的發(fā)育過(guò)程中一直有表達(dá),出生后第1天(P1)仍有高表達(dá)。原位雜交顯示,從E9到P1鼠多數(shù)肝索細(xì)胞均呈 HNF4αmRNA陽(yáng)性,而膽管板及膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等均呈陰性。結(jié)果提示 HNF4α與肝憩室的形成有關(guān),在肝干細(xì)胞向肝細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮作用。Babeu等[5]的研究發(fā)現(xiàn),HNF4α可促進(jìn)體外腸道上皮及小鼠腸道上皮的分化。Michele等[6]通過(guò)微點(diǎn)陣和分子分析發(fā)現(xiàn),HNF4α調(diào)節(jié)許多細(xì)胞連接結(jié)合蛋白以調(diào)控肝臟發(fā)育。此外,Li等[7]發(fā)現(xiàn) HNF4α敲除后,apoA Ⅰ、apoA Ⅱ、apoB、apoCⅡ、apoCⅢ、PAH、Epo等與成熟肝細(xì)胞功能相關(guān)的基因不表達(dá),據(jù)此提出 HNF4α是肝細(xì)胞分化所必需的。Parviz等[8]應(yīng)用基因重組的方法,培育出一種胚胎肝臟中不表達(dá) HNF4α的小鼠模型,研究表明,胚胎的發(fā)育早期階段(E12)不表達(dá) HNF4α,對(duì)于肝細(xì)胞的基因表達(dá)有阻斷作用,但是在該發(fā)育階段,并未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)的變化,肝臟外形沒(méi)有顯著的變化。在胚胎期第E18時(shí),HNF4α缺失的肝細(xì)胞體積小、胞質(zhì)深度染色,與該時(shí)期正常肝細(xì)胞的形態(tài)差別很大,電鏡觀察也顯示突變的細(xì)胞胞質(zhì)很少,幾乎不含糖原,畸形的細(xì)胞核中充滿(mǎn)了異染色質(zhì),更為重要的是,變異肝細(xì)胞無(wú)法表達(dá)出與細(xì)胞連接有關(guān)的蛋白分子,失去細(xì)胞連接的結(jié)構(gòu),致使細(xì)胞膜與鄰近細(xì)胞之間出現(xiàn)異?？障?無(wú)法形成肝竇狀隙等結(jié)構(gòu)。因此,HNF4α在肝細(xì)胞特異基因表達(dá)中是必不可少的。

3.HNF4α在抑制肝纖維化中的作用

肝纖維化是不同病因引起慢性肝臟損害后組織修復(fù)過(guò)程的一種代償性反應(yīng),以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在肝內(nèi)過(guò)分沉積為病理特征。肝纖維化的發(fā)生主要是肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)激活并轉(zhuǎn)化成肌成纖維樣細(xì)胞(myofibroblasts,MFs),所以抑制 HSC的激活、增殖與遷移,誘導(dǎo)HSC的凋亡是肝纖維化治療的重要方法。近年研究發(fā)現(xiàn),除了 HSC外肌成纖維細(xì)胞也可來(lái)源于其他細(xì)胞,一系列研究相繼證實(shí)[9],在肝纖維化發(fā)展進(jìn)程中,肝臟上皮細(xì)胞如膽管上皮細(xì)胞等均可通過(guò)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)轉(zhuǎn)化為MFs,參與 ECM合成與分泌,進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

EMT主要是指具有極性的上皮細(xì)胞通過(guò)在細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞功能、細(xì)胞黏附以及遷移能力等方面的轉(zhuǎn)換形成具有活動(dòng)能力、能夠在細(xì)胞基質(zhì)間自由移動(dòng)的間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程。它以上皮細(xì)胞極性的喪失及間質(zhì)特性的獲得為重要特征,具體包括:細(xì)胞黏附分子(E2鈣黏蛋白)表達(dá)減少,角蛋白為主的細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)變?yōu)椴ㄐ蔚鞍诪橹鞯募?xì)胞骨架,從而引起細(xì)胞形態(tài)的改變[10]。

對(duì) HNF4α基因敲除的小鼠研究發(fā)現(xiàn),在不同發(fā)育階段肝細(xì)胞均出現(xiàn)大量功能基因表達(dá)下調(diào),這些基因參與維護(hù)肝細(xì)胞脂肪代謝、白蛋白合成、藥物解毒、能量代謝、膽汁酸合成等重要功能。此外,HNF4α與肝纖維化EMT過(guò)程密切相關(guān)。在體外,多種細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、表皮生長(zhǎng)因子 (epidermal growth factor,EGF)等可使肝細(xì)胞發(fā)生 EMT。在TGF-β誘導(dǎo)下,肝細(xì)胞可發(fā)生 EMT,獲得間質(zhì)細(xì)胞的特性,伴隨肝細(xì)胞功能基因如 HNF4α等表達(dá)下調(diào),間質(zhì)細(xì)胞表型基因Snail表達(dá)增加,多項(xiàng)研究表明,Snail是參與 EMT過(guò)程的一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子[11]。將Snail基因直接導(dǎo)入小鼠肝細(xì)胞株,可誘導(dǎo)其發(fā)生 EMT,并伴有 HNF4a表達(dá)下降;當(dāng)外源導(dǎo)入HNF4a基因后可阻斷Snail基因誘導(dǎo)的肝細(xì)胞 EMT[12]。Parviz等[8]將 HNF4α基因?qū)氤衫w維細(xì)胞NIH-3T3,NIH-3T3出現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞上皮轉(zhuǎn)型(mesenchymal-to-epithelial transition,MET),表明HNF4α是維持上皮細(xì)胞表型的重要調(diào)節(jié)因子。所以,HNF4a既能抑制活化 HSC的間質(zhì)細(xì)胞特性,又發(fā)揮其促進(jìn)肝臟再生和肝干細(xì)胞分化的作用。從而為研究肝纖維化的發(fā)病機(jī)制和防治提供新的思路。

4.HNF4α的抗腫瘤作用

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)具有起病隱匿、惡性程度高、侵襲轉(zhuǎn)移快的特點(diǎn),嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康和生命安全。肝癌的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全確定,可能是多種因素共同作用的結(jié)果,其中最主要的是病毒性肝炎和肝硬化,肝細(xì)胞的惡變可能是在肝細(xì)胞再生過(guò)程中發(fā)生,即經(jīng)肝細(xì)胞損害引起再生或不典型增生。因而探求肝癌的發(fā)病機(jī)制,尋求有效的治療方法是全球關(guān)注的熱點(diǎn)和醫(yī)務(wù)工作者不懈努力的方向。Lazarevich等[13]研究發(fā)現(xiàn),在 HCC發(fā)生過(guò)程中,HNF4α的表達(dá)下降,在HCC細(xì)胞中轉(zhuǎn)染外源性 HNF4α后,其侵襲性降低,增殖速度減緩,成熟肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能逐步恢復(fù),細(xì)胞與胞外基質(zhì)之間的聯(lián)系重建,說(shuō)明 HNF4α的下調(diào)在 HCC的形成過(guò)程中具有重要作用,HNF4α發(fā)揮強(qiáng)有力的抗腫瘤作用。另外,利用表達(dá)HNF4α的重組復(fù)制缺陷型腺病毒(AdHNF4α)體外感染肝腫瘤細(xì)胞株,可明顯增強(qiáng)其肝細(xì)胞相關(guān)功能基因表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡,降低腫瘤細(xì)胞成瘤性,抑制轉(zhuǎn)移瘤的形成。上述結(jié)果初步證實(shí)了上調(diào) HNF4α,可抑制腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖,表明上調(diào) HNF4α表達(dá)可能成為 HCC有效的治療方法。Yin等[14]構(gòu)建腺病毒介導(dǎo)的基因送遞系統(tǒng),將 HNF4α基因傳遞入人肝腫瘤細(xì)胞株 Hep3B和 Hep G2,使其高表達(dá) HNF4α,結(jié)果顯示該兩種肝腫瘤細(xì)胞均出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡,和 Hep G2細(xì)胞周期停滯及細(xì)胞衰老,并且,全身注射AdHNF4α能抑制肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng),而裸鼠皮下種植瘤內(nèi)局部注射AdHNF4α可使已形成的腫瘤退化縮小,同時(shí)免疫組化顯示伴有AFP、Ki67等蛋白表達(dá)下降。因此,HNF4α在肝臟腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移瘤的形成過(guò)程中發(fā)揮重要抑制作用。

5.HNF4α在肝干細(xì)胞移植中的作用

目前原位肝移植是治療各種晚期肝臟疾病的有效措施,但由于合適供體肝臟的缺乏和長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng),大大限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。肝細(xì)胞移植(hepatocyte transplantation,HCT)技術(shù)可以解決目前肝臟移植所面臨的部分問(wèn)題。HCT的供體來(lái)源主要包括異體肝細(xì)胞、自體肝干細(xì)胞、胚胎肝細(xì)胞、胚胎肝干細(xì)胞。因此,有增殖和分化潛能的肝干細(xì)胞(liver stem cells,LSCs)成為細(xì)胞移植治療的重要的供體來(lái)源,利用基因調(diào)控手段上調(diào)肝干細(xì)胞分化基因表達(dá),成為肝細(xì)胞移植領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。LSCs移植中的細(xì)胞按來(lái)源主要包括肝源性和非肝源性2大類(lèi):肝源性主要指肝卵圓細(xì)胞、成肝細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞,非肝源性包括臍帶血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、胰腺上皮祖細(xì)胞、心肌細(xì)胞、唾液腺祖細(xì)胞等[15]。LSCs屬于前體細(xì)胞,來(lái)源于肝臟 Herring間隙(匯管區(qū)和終末小膽管的連接部分)和肝內(nèi)膽管,具有雙向分化潛能,可以分化為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。一般情況下,LSCs都處于靜止不分裂狀態(tài),只有在肝臟受到嚴(yán)重?fù)p傷且尚存的肝細(xì)胞不能代償時(shí),LSCs才被激活、分化。LSCs分化為成熟肝細(xì)胞過(guò)程中,伴有多種細(xì)胞分化基因的表達(dá),其中包括 HNF家族。研究發(fā)現(xiàn)在成年大鼠肝臟中,HNF4α的表達(dá)與肝干細(xì)胞向成熟肝細(xì)胞分化直接相關(guān)。另外,在小鼠胚胎發(fā)育的各個(gè)階段多數(shù)肝索細(xì)胞呈 HNF4α陽(yáng)性反應(yīng),成年時(shí)仍有少數(shù) HNF4α陽(yáng)性的肝索細(xì)胞,而膽管板及膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等均為陰性,故認(rèn)為 HNF4α表達(dá)與肝憩室的形成有關(guān),并參與肝干細(xì)胞向肝細(xì)胞的增殖、分化過(guò)程,其在正常成年肝中的表達(dá)可能與肝細(xì)胞正常形態(tài)的維持有關(guān)。Jochheim等[16]對(duì)胚胎、幼鼠和成年大鼠肝臟中分化調(diào)控基因的研究發(fā)現(xiàn),肧胎肝細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中伴隨有多種分化基因表達(dá)的變化,其基因表達(dá)在細(xì)胞不同發(fā)育階段具有各自的特點(diǎn)。在發(fā)育7.5d時(shí),HNF4α基因 mRNA檢側(cè)不出;胚胎發(fā)育9-11.5d 時(shí),HNF4α基因 mRNA 表達(dá)增高;至13.5d表達(dá)逐漸下降;在成年大鼠肝臟中維持高水平。HNF4α缺乏的胚胎大鼠不能形成完整的原腸胚,故常因內(nèi)臟內(nèi)胚層功能不全而死亡。Li等[7]上調(diào)胚胎干細(xì)胞 HNF4α表達(dá)后,可誘導(dǎo)多種載脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及視黃醇結(jié)合蛋白等基因的表達(dá)增加。表明 HNF4α在肝細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)與肝干細(xì)胞的分化過(guò)程直接相關(guān),可能是器官分化早期的使動(dòng)因子。尤楠等[17]將胎肝干細(xì)胞植入肝損傷的大鼠體內(nèi),結(jié)果顯示對(duì)照組大鼠中央靜脈極度擴(kuò)張,肝細(xì)胞壞死,大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),而經(jīng)移植胎肝干細(xì)胞的大鼠肝病理切片見(jiàn)肝臟損傷修復(fù)明顯。說(shuō)明植入的胎肝干細(xì)胞可遷移至受損的細(xì)胞區(qū)域,并在微環(huán)境作用下分化修復(fù)壞死的肝組織,免疫組化和Western blot的結(jié)果顯示,對(duì)照組 HNF4α蛋白表達(dá)較高,而移植組隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)、肝功能的逐漸恢復(fù),HNF4α蛋白表達(dá)逐漸下降,肝細(xì)胞的修復(fù)與HNF4α的時(shí)序性變化表現(xiàn)出良好的相關(guān)性。這說(shuō)明 HNF4α可能參與了肝干細(xì)胞向受損肝細(xì)胞定向分化的過(guò)程。因此,在肝干細(xì)胞移植過(guò)程中,外源性提供 HNF4α將有利于肝干細(xì)胞的成活與分化。

目前,肝干細(xì)胞作為 HCT技術(shù)的供體來(lái)源已經(jīng)逐步應(yīng)用于各種晚期肝臟疾病(例如Wilsons病、Crigler-Najjar綜合征等)的治療研究中,顯示出一定的療效。對(duì)于肝干細(xì)胞及其分化基因表達(dá)調(diào)控的研究,為 HCT提供新的、更優(yōu)越的細(xì)胞來(lái)源,不僅為肝干細(xì)胞誘導(dǎo)分化提供了新的方法,同時(shí)也將擴(kuò)大HCT技術(shù)的臨床應(yīng)用范圍和治療效果,為晚期慢性肝病移植治療和基因治療開(kāi)辟新的思路和途徑。近期研究發(fā)現(xiàn):干細(xì)胞移植給造血系統(tǒng)惡性疾病的患者后,還可以產(chǎn)生肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和其他類(lèi)型的細(xì)胞。因此,干細(xì)胞移植作為患者等待肝移植期間的“橋梁治療”,最有可能成為第一步的臨床研究目標(biāo)。

6.結(jié)論

HNF4α在正常分化成熟的肝細(xì)胞中高表達(dá),在各種慢性肝病(肝纖維化、肝癌等)進(jìn)程中 HNF4α表達(dá)下降,我們可以通過(guò)人為提高 HNF4α表達(dá)的方法,促進(jìn)肝細(xì)胞分化,改善肝臟功能,達(dá)到治療肝病的目的。另外,肝干細(xì)胞移植中,我們也可以加入外源性 HNF4α,調(diào)控肝干細(xì)胞的分化,從而提高肝干細(xì)胞移植成功率。隨著人們對(duì) HNF4α不斷深入研究,必將對(duì)各種肝病,特別是晚期慢性肝病的治療提供有益的幫助。

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R512.6

A

10.3870/zgzzhx.2011.02.018

2010-02-10

2011-02-01

韓冉,女(1984年),漢族,碩士研究生。

＊通訊作者(To whom correspondence should be addressed)