慢性移植物抗宿主病主要治療原則臨床共識(shí)

顧曉朦 羅依摘譯自Wolff D，Gerbitz A，Ayuk F，et al.Consensus conference on clinical practice in chronic graft-versus-host disease(GVHD):first-line and topical treatment of chronic GVHD.Biol Blood Marrow Transplant，2010，16(12):1611-1628.

慢性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)是異基因造血干細(xì)胞移植后受者遠(yuǎn)期死亡的主要原因。繼2005年由美國國立衛(wèi)生研究院牽頭達(dá)成慢性GVHD診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)后，2009年秋季在德國雷根斯堡(Regensburg)舉行了慢性GVHD臨床實(shí)踐共識(shí)會(huì)議，就慢性GVHD的主要治療原則和方案達(dá)成了以下一些共識(shí)。

(1)慢性GVHD的一線治療原則是采用潑尼松(起始劑量1 mg·kg－1·d－1)，常聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)治療。而激素難治性慢性GVHD的診斷仍沿用傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)，即免疫抑制劑聯(lián)合潑尼松(1 mg·kg－1·d－1)治療2周后疾病進(jìn)展，或潑尼松劑量大于等于0.5 mg·kg－1·d－1治療4或8周后病情無改善，或潑尼松無法減量至0.5 mg·kg－1·d－1以下。

(2)輕度慢性GVHD患者采用局部免疫抑制劑或單純激素系統(tǒng)治療。若應(yīng)用局部免疫抑制方案，必須密切隨訪和篩選患者，以盡早發(fā)現(xiàn)治療過程中疾病全身進(jìn)展的潛在臨床表現(xiàn)。而潛在良性疾病的患者由于無法從移植物抗白血病效應(yīng)中獲益，因此提倡盡早進(jìn)行外用治療。因?yàn)槭菍ΠY治療，所以只要癥狀存在，治療就應(yīng)繼續(xù);癥狀減退，則可逐步減藥。

(3)中度慢性GVHD患者的治療采用潑尼松(起始劑量1 mg·kg－1·d－1)或者等效劑量的甲潑尼龍全身免疫抑制治療。外用治療雖可提高療效，但不能替代全身免疫抑制劑。目前，多數(shù)移植中心采用的具體方案是維持起始劑量2周，然后減藥至隔天1 mg/kg，如此持續(xù)6～8周后，如果癥狀穩(wěn)定或改善，則繼續(xù)維持相同劑量2～3個(gè)月或者繼續(xù)減量，每月減量10%～20%。在治療3個(gè)月后，應(yīng)重新評估患者情況以指導(dǎo)日后用藥:完全緩解的患者可以每月減量10%～20%;正在緩解中的患者需要維持1 mg/kg的劑量3個(gè)月后再逐步減量;若減量過程中慢性GVHD癥狀再次出現(xiàn)，可增加激素劑量;若3個(gè)月后臨床癥狀無任何緩解，需要尋找其他治療手段。對于易發(fā)生糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥的中度慢性GVHD患者，除激素外，可以考慮使用環(huán)孢素或其他CNI，但應(yīng)密切監(jiān)測患者CNI血藥濃度和肌酐水平等指標(biāo)。

(4)重度慢性GVHD患者的治療一般相似于中度慢性GVHD的治療原則。由于重度慢性GVHD患者的免疫抑制劑使用時(shí)間更長，激素聯(lián)合CNI治療可能更具優(yōu)勢。此外，也沒有證據(jù)支持三聯(lián)療法作為慢性GVHD的一線治療可更好地緩解重度慢性GVHD。而潑尼松聯(lián)合非CNI如嗎替麥考酚酯、雷帕霉素靶蛋白抑制劑、體外光分離置換法(extracorporeal photopherasis)等的二聯(lián)療法能否提高療效的臨床證據(jù)也還缺乏。但目前沒有研究證實(shí)體外光分離置換法與高感染發(fā)生率和死亡率有關(guān)，因此體外光分離置換法是一種非常有前景的可以與激素聯(lián)用的方法，尤其是對于那些存在CNI使用禁忌證或者出現(xiàn)激素不良反應(yīng)的患者。

(5)在急性GVHD治療過程中，一些患者的癥狀會(huì)進(jìn)展為慢性GVHD的癥狀，出現(xiàn)這樣的情況往往提示預(yù)后不良。而這類患者在癥狀發(fā)作時(shí)大部分已采用了激素聯(lián)合CNI治療。針對此點(diǎn)，絕大部分移植中心的措施是提高激素用量并加入嗎替麥考酚酯或體外光分離置換法治療。但是CNI、嗎替麥考酚酯、激素三聯(lián)療法可能增加死亡率，而體外光分離置換法后很少出現(xiàn)感染并發(fā)癥，可能成為以后一種效果良好的治療選擇。另外可供選擇的治療方案還有用雷帕霉素靶蛋白抑制劑代替CNI。