中醫(yī)腫瘤臨床研究現(xiàn)狀

楊維泓 徐 凱 郭 勇

浙江省中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 杭州 310006

惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率日益升高，嚴(yán)重威脅人民的生命健康。衛(wèi)生部發(fā)布的《2008衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》顯示，惡性腫瘤在我國城鄉(xiāng)居民主要死亡原因中居第一位。中醫(yī)治療腫瘤有其獨(dú)到之處，臨床應(yīng)用廣泛，臨床觀察具有一定效果，在腫瘤綜合治療中占有一席之地。近年來，為探索如何使中醫(yī)在腫瘤治療中發(fā)揮更大的作用，在中醫(yī)學(xué)者和中西醫(yī)學(xué)者的不懈努力下，中醫(yī)治療惡性腫瘤的研究已從單一的驗(yàn)方研究、個(gè)案報(bào)道逐步走向了科學(xué)化、規(guī)范化的大規(guī)模臨床研究，從簡單的中藥抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)入中醫(yī)藥抑制腫瘤的分子生物學(xué)機(jī)制研究[1]。中醫(yī)腫瘤學(xué)科在臨床實(shí)踐中不斷進(jìn)步，發(fā)展至今，取得了一定的成果。臨床研究對(duì)于中醫(yī)腫瘤研究舉足輕重，臨床研究的水平和中醫(yī)治療腫瘤的療效直接相關(guān)。筆者通過臨床實(shí)踐及檢索近3年中醫(yī)腫瘤臨床研究文獻(xiàn)，現(xiàn)就研究現(xiàn)狀，述評(píng)如下。

1 臨床研究現(xiàn)狀初探

1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選 選擇中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和中國知網(wǎng)（CNKI）為主要文獻(xiàn)檢索來源，具體檢索策略：CBM數(shù)據(jù)庫進(jìn)行主題檢索，以腫瘤和癌為主題詞，中西醫(yī)結(jié)合療法、中醫(yī)病機(jī)、中藥療法、中醫(yī)藥療法及中醫(yī)療法為副主題詞，檢索年限為2007—2009年，檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)127篇，CNKI中以缺省方式檢索2007—2009年與中醫(yī)腫瘤和臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)，檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)503篇。

臨床試驗(yàn)是指一類以患者和對(duì)照者為試驗(yàn)對(duì)象的醫(yī)學(xué)研究，通常用于評(píng)估和探索新藥或新的診治方法在臨床的應(yīng)用價(jià)值，以及了解疾病的病因與發(fā)病機(jī)制[2]。參考以上概念，篩選以患者為研究對(duì)象的文獻(xiàn)，排除臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，理論探討及基礎(chǔ)研究等文獻(xiàn)，初步篩選出中醫(yī)腫瘤臨床研究文獻(xiàn)83篇，其中設(shè)有對(duì)照組的臨床研究文獻(xiàn)71篇。

1.2 臨床研究評(píng)價(jià) 筆者對(duì)以上設(shè)置對(duì)照組的中醫(yī)腫瘤臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①臨床研究設(shè)計(jì)：具體分析盲法設(shè)置、是否隨機(jī)分組、參與研究中心數(shù)和納入病例數(shù)；②中醫(yī)干預(yù)方式：具體分析中醫(yī)干預(yù)方式（湯藥、中成藥、復(fù)方靜脈制劑、單一成分靜脈制劑及其他方式）和中醫(yī)干預(yù)原則（辨證治療、辨病治療和辨證辨病相結(jié)合治療）。筆者將使用固定方藥或靜脈制劑但未進(jìn)行辨證分析治療患者的干預(yù)方式歸屬于辨病治療；③評(píng)價(jià)方式：主要分析WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)體瘤療效新標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）、KPS評(píng)分、各種生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表和生存相關(guān)指標(biāo)（生存率、無疾病生存、生存期等）在臨床研究評(píng)價(jià)中的應(yīng)用情況。

1.3 臨床研究評(píng)價(jià)結(jié)果 ①臨床研究設(shè)計(jì)分析：采用單盲文獻(xiàn)7篇（9.9%），雙盲文獻(xiàn)3篇（4.2%），隨機(jī)分組文獻(xiàn)49篇（69.0%），多中心臨床研究文獻(xiàn)6篇（8.5%）；納入病例數(shù)：＜60例文獻(xiàn) 35篇（49.3%），60～100例文獻(xiàn) 24篇（33.8%），＞100例文獻(xiàn) 12篇（16.9%）。②中醫(yī)干預(yù)方式：湯劑干預(yù)文獻(xiàn)38篇（53.5%），中成藥干預(yù)文獻(xiàn)16篇（22.5%），復(fù)方靜脈制劑干預(yù)文獻(xiàn)14篇（19.7%），單一靜脈制劑干預(yù)文獻(xiàn)2篇（2.8%），其他干預(yù)方式文獻(xiàn)2篇（2.8%）；采用辨證方式文獻(xiàn)6篇（8.5%），采用辨病方式文獻(xiàn)49篇（69.0%），采用辨證辨病相結(jié)合方式文獻(xiàn)16篇（22.5%）。③評(píng)價(jià)方式：采用WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)24篇（33.8%），采用 RECIST標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn) 4篇（5.6%），采用KPS評(píng)分文獻(xiàn)34篇（47.9%），采用生活質(zhì)量評(píng)分量表文獻(xiàn)13篇（18.3%），采用生存相關(guān)指標(biāo)文獻(xiàn)13篇（18.3%）。

2 討論與展望

以上研究現(xiàn)狀顯示，近年來，在眾多學(xué)者的努力下，中醫(yī)腫瘤臨床研究取得了長足的進(jìn)步，但仍存在諸多問題。

2.1 臨床研究設(shè)計(jì)質(zhì)量仍不高 分析數(shù)據(jù)顯示，采用單盲法臨床研究7項(xiàng)，采用雙盲法研究僅3項(xiàng)，盲法設(shè)置仍有待提高。采用隨機(jī)分組研究的比例為69.0%，仍有一部分研究未采用隨機(jī)分組，隨機(jī)分組的應(yīng)用需要進(jìn)一步推廣。多中心、大樣本的臨床研究能得到較高循證醫(yī)學(xué)等級(jí)的證據(jù)，該類臨床研究數(shù)量偏少，制約了中醫(yī)腫瘤臨床研究的水平的進(jìn)一步提高。

2.2 中醫(yī)理論指導(dǎo)需更深入 中醫(yī)理論的精髓是辨證論治和整體觀，目前中醫(yī)腫瘤治療原則日趨向辨證和辨病相結(jié)合方向發(fā)展，臨床研究中中醫(yī)治療原則應(yīng)盡可能體現(xiàn)這一趨勢。分析數(shù)據(jù)顯示，采用辨病治療文獻(xiàn)比例為69.0%，所占比重較大，研究固定單一方藥治療非選擇患者群體，不能完全體現(xiàn)中醫(yī)的優(yōu)勢和特色，亦不符合目前個(gè)體化治療腫瘤的發(fā)展主流。

2.3 評(píng)價(jià)方式需進(jìn)一步改進(jìn) 筆者分析發(fā)現(xiàn)，WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)使用較廣泛，而在臨床實(shí)踐得到更高公認(rèn)度的RECIST標(biāo)準(zhǔn)在臨床研究中采用較少。目前腫瘤患者的生活質(zhì)量愈來愈得到重視，國際和國內(nèi)均有信度和效度肯定的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表，但分析結(jié)果顯示，生活質(zhì)量評(píng)分量表在中醫(yī)腫瘤臨床研究中采用不多，仍有許多研究觀察患者癥狀改善、體重變化等，或者直接將KPS評(píng)分作為生活質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，并未全面評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量的變化。在惡性腫瘤的臨床研究中，患者的生存情況是治療方法評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，幾乎所有具有國際影響力的臨床研究均把無進(jìn)展生存期（PFS）、至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、總生存時(shí)間（OS）及5年、10年生存率等生存相關(guān)指標(biāo)作為終點(diǎn)觀察指標(biāo)，目前中醫(yī)腫瘤研究以對(duì)治療的近期療效觀察為主，筆者認(rèn)為應(yīng)更多應(yīng)用于患者生存的觀察。

以上分析可見，中醫(yī)腫瘤臨床研究取得了許多成果，也存在較多問題，如何使其在學(xué)科發(fā)展中起到更大的作用，是一個(gè)值得探討的問題，以下是筆者的幾點(diǎn)淺見，請(qǐng)同道指正。

2.4 探索適合中醫(yī)腫瘤特點(diǎn)的臨床研究方法學(xué) 中醫(yī)理論具有獨(dú)特的理論體系和臨床思維模式，中醫(yī)腫瘤臨床研究方法學(xué)不能完全照搬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，應(yīng)該探索適合自身特點(diǎn)的臨床研究方法學(xué)。目前公認(rèn)的最高等級(jí)的臨床研究證據(jù)是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。中醫(yī)腫瘤臨床研究適合進(jìn)行RCT，但設(shè)置空白對(duì)照的RCT可操作性差，且不符合倫理學(xué)原則。

筆者認(rèn)為可將目前中醫(yī)腫瘤臨床常規(guī)辨證辨病治療模式作為對(duì)照組，觀察創(chuàng)新性治療模式的療效，此類對(duì)照組設(shè)置較為合理，且具有較好的可操作性。同時(shí)也可引入其他較高級(jí)別的適合中醫(yī)藥特點(diǎn)的研究方式，如單個(gè)病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等。多中心參與的大樣本臨床研究結(jié)果具有較高的證據(jù)等級(jí)，可提高中醫(yī)腫瘤研究的學(xué)術(shù)影響，更有力地支持臨床治療的發(fā)展，將是今后中醫(yī)腫瘤臨床研究發(fā)展的方向。

2.5 改進(jìn)目前中醫(yī)腫瘤診療體系 自張仲景奠定辨證論治的診療體系以來兩千余年，中醫(yī)始終以辨證論治為臨床診療的核心。隨著時(shí)代的發(fā)展，現(xiàn)代人生活的環(huán)境已經(jīng)和古代時(shí)大相徑庭，腫瘤患者所接受的化療、放療乃至靶向治療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法帶來的生理和心理變化對(duì)中醫(yī)證型帶來的影響是一個(gè)依靠前人經(jīng)驗(yàn)無法回答的命題。因此從古籍中總結(jié)得到的中醫(yī)腫瘤辨證方法無法完全適應(yīng)現(xiàn)今患者的疾病，需要尋找符合臨床的中醫(yī)腫瘤證候演變規(guī)律，以此為依據(jù)進(jìn)行辨證論治相關(guān)臨床研究。筆者認(rèn)為，中醫(yī)腫瘤證候研究應(yīng)盡量避免中醫(yī)治療對(duì)證候的影響，具體分析同一西醫(yī)病名下不同階段中醫(yī)元素，通過數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法得到證候變化演變規(guī)律，最終探索出一個(gè)操作性好，效果確切且衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)良好的中醫(yī)腫瘤診療規(guī)范。該診療規(guī)范是建立在中醫(yī)腫瘤流行病學(xué)與終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)（主要是生存相關(guān)指標(biāo)）相關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)上，具體研究工作任重而道遠(yuǎn)。

2.6 尋找治療受益人群 惡性腫瘤的個(gè)體化治療是目前研究關(guān)注的熱點(diǎn)，各種分子標(biāo)志物的應(yīng)用令現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療尤其是分子靶向治療的受益人群篩選日益準(zhǔn)確。中醫(yī)辨證論治正與個(gè)體化治療的概念不謀而合，辨證論治的過程亦是制定中醫(yī)個(gè)體化治療方案的過程，證候是辨證的靶點(diǎn)，因此證候的研究直接影響中醫(yī)辨證論治的命中率。不同中醫(yī)證候?qū)膊〉挠绊懖煌?，古人已?jīng)意識(shí)到這一現(xiàn)象，故證候有主次、標(biāo)本等分別，目前臨床證候演變更為復(fù)雜，對(duì)證候的認(rèn)識(shí)亦不斷更新。臨床發(fā)現(xiàn)服用三苯氧胺（TAM）進(jìn)行內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者出現(xiàn)潮熱，預(yù)示對(duì)TAM治療獲益。此種潮熱屬于預(yù)測證候；劉魯明等[3]認(rèn)為“血瘀”可能是機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)的一種自我保護(hù)狀態(tài)，有些活血化瘀中藥有可能破壞或干擾了這種“自我保護(hù)狀態(tài)”，起到促進(jìn)浸潤和轉(zhuǎn)移的作用[4]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，熱毒血瘀模型對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有保護(hù)作用，而臨床也可觀察到某些瘀血具有保護(hù)作用，屬于保護(hù)證候，進(jìn)一步研究正在進(jìn)行。目前中醫(yī)腫瘤眾多證候中，如何區(qū)分主要證候、伴隨證候、次要證候、保護(hù)證候、預(yù)測證候及預(yù)后證候等仍未全部明確。

2.7 借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床研究優(yōu)勢 中醫(yī)學(xué)的發(fā)展主要是歷代各醫(yī)家整理前人經(jīng)驗(yàn)結(jié)合自身臨床體會(huì)形成各家學(xué)派，后人不斷總結(jié)增補(bǔ)而產(chǎn)生了各家爭鳴的局面，因此中國醫(yī)學(xué)史也可稱為醫(yī)史各家。而這一發(fā)展模式僅僅停留在經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的低水平研究層面，無法完整描述治療的總體療效，不能適應(yīng)目前的發(fā)展需求?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床研究方法學(xué)更具科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，中醫(yī)腫瘤研究可以結(jié)合自身特點(diǎn)更多地采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床研究方法，尤其是進(jìn)行設(shè)計(jì)合理的大規(guī)模多中心的臨床研究，以得到高等級(jí)的研究證據(jù)，推廣中醫(yī)腫瘤學(xué)科的影響力。

中醫(yī)藥治療腫瘤的最大優(yōu)勢是提高放化療的敏感性，減少化療藥物對(duì)人體的毒性作用，改善患者生活質(zhì)量、延長生存期[4]。中醫(yī)腫瘤臨床研究經(jīng)過研究者多年努力，取得了一定的成果，為進(jìn)一步尋找中醫(yī)治療腫瘤的最佳模式，提高臨床療效，對(duì)中醫(yī)腫瘤臨床研究提出了更高的要求，需要眾多研究者的共同努力和引入新的研究理念。

［1］周宜強(qiáng)，李忠.中醫(yī)腫瘤學(xué)科發(fā)展報(bào)告［J］.中醫(yī)藥管理雜志，2008，16（1）：73-78.

［2］孫燕.臨床試驗(yàn)不能損害受試者的利益［J］.英國醫(yī)學(xué)雜志中文版，2002，5（2）：70.

［3］劉魯明，陳震，陳培豐.對(duì)活血化瘀中藥治療惡性腫瘤的思考［J］.中醫(yī)雜志，2007，48（9）：776-779.

［4］郭勇，谷建鐘.中醫(yī)藥在腫瘤綜合治療中的作用及地位［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，31（4）：414-416.