細胞因子在支氣管哮喘氣道重塑中作用的研究現(xiàn)狀

馮小鵬 陳興無

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種常見的呼吸道疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增加趨勢，嚴重影響患者的健康。氣道重塑是哮喘的重要特征，是引起哮喘不可逆氣流阻塞、難治性哮喘和激素抵抗的重要原因之一。氣道重塑最早是由Huber和Koessler于1922年提出的，主要表現(xiàn)為氣道平滑肌增生和肥大，細胞外基質(zhì)沉積，上皮下纖維化，基底膜增厚，其中細胞外基質(zhì)降解和沉積失衡是引起氣道重塑的主要原因。近年來的研究表明生長因子、細胞因子、炎癥介質(zhì)和酶等多種因素參與氣道重塑，其中轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、白細胞介素-17(IL-17)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)。均對哮喘所致的氣道重塑發(fā)揮重要作用，現(xiàn)綜述如下:

一 、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)

TGF-β是一種多功能細胞因子，能夠誘導(dǎo)上皮細胞層破壞、氣道炎癥、平滑肌細胞增殖、杯狀細胞增生以及促進血管重構(gòu)等多種細胞反應(yīng)，在哮喘氣道重塑中起著重要作用［1］。TGF-β為一組寡二聚體多膚生長因子，由兩條112個氨基酸殘基的單體通過二硫鍵結(jié)合。在哺乳動物中，己發(fā)現(xiàn)三種TGF-β異構(gòu)體分別為:TGF-β1、TGF-β2與 TGF-β3，其功能相似，且同源性極高。研究發(fā)現(xiàn)中和TGF-β或敲除Smad-3后可明顯降低氣道周圍纖維化、氣道平滑肌增生以及黏液分泌，而對氣道炎癥沒有明顯影響［2-3］。人體研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者給子抗IL-5抗體導(dǎo)致氣道TGF-β水平下降，表達TGF-β的Eos數(shù)量下降以及氣道重塑的減輕，說明表達TGF-β的Eos是氣道重塑的一個重要的促進因素［4］。細胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，哮喘患者支氣管成纖維細胞更易分化成成肌纖維細胞，可能成纖維細胞對TGF-β反應(yīng)性的增加在其中起重要作用 。TGF-β在促進成纖維細胞向成肌纖維細胞轉(zhuǎn)化的過程中，可以分泌間質(zhì)膠原和其他生長因子如內(nèi)皮素-1及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。VEGF不但是內(nèi)皮細胞強有力的有絲分裂原，而且能夠調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(maxtrix metallo proteinases，MMP-9)的合成［5］。而抑制VEGF可以通過PI3K/Akt途徑減少T GF-β的表達，從而減輕氣道的纖維化［6］。最近Xie等［7］研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者支氣管平滑肌標(biāo)本中TGF-β明顯增高，并且TGF-β在有無血清的培養(yǎng)條件下均能以時間或劑量依賴性的方式刺激融合或非融合的平滑肌細胞增生。另外TGF-β還可以通過ERK以及JNK途徑的聯(lián)合作用誘導(dǎo)產(chǎn)生結(jié)締組織生長因子而發(fā)揮作用［8］。結(jié)締組織生長因子是平滑肌細胞強有力的促有絲分裂原，能夠誘導(dǎo)基質(zhì)蛋白的表達。TGF-β還使平滑肌細胞中其他生長因子包括結(jié)構(gòu)蛋白、細胞外基質(zhì)以及蛋白酶類表達增加［9］。Go ldsmith等［10］發(fā)現(xiàn)TGF-β使平滑肌細胞的體積增大以及蛋白合成增多，增加SMA和平滑肌肌球蛋白重鏈的蛋白含量，形成肌動蛋白肌絲，且平滑肌細胞對乙酰膽堿的反應(yīng)時間明顯縮短。最近有研究表明，糖原合成激酶3β(glycogen synthesis kinase3β，GSK3β)參與TGF-β介導(dǎo)的平滑肌細胞肥大。抑GSK3β/eIF2B途徑能夠?qū)е缕交〖毎姆蚀?，但TGF-β所導(dǎo)致的平滑肌肥大主要是依賴PI3K以及P70核糖體S6激酶(P70 S6K)的去磷酸化途徑，并非通過GSK3β/eIF2B途徑而發(fā)揮作用，其具體機制還有待進一步研究［11］。

TGF-β可以活化多條細胞內(nèi)信號途徑。Smad蛋白信號途徑是TGF-β的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。TGF-β直接或間接誘導(dǎo)成纖維細胞增生。TGF-β3通過JNK途徑，使人支氣管成纖維細胞分化為成肌纖維細胞。新合成的成肌纖維細胞表達收縮蛋白及膠原沉積的能力增加。通過MKK6-p38及Smad信號途徑TGF-β誘導(dǎo)黏蛋白轉(zhuǎn)錄［12］。TGF-α通過誘導(dǎo)肺纖維化的其他介質(zhì)表達導(dǎo)致纖維化。TGF-β誘導(dǎo)氣道上皮細胞凋亡，這引起哮喘者氣道上皮層損傷［13］。凋亡有利于以氣道上皮損傷為特征的哮喘的發(fā)展，而抗凋亡有利于上皮細胞肥大。TGF-β通過Smad2/3誘導(dǎo)抗凋亡效應(yīng)。Smad7過度表達，Smad2/3抗凋亡信號受阻。在氣道上皮細胞Smad7誘導(dǎo)的凋亡效應(yīng)部分通過p38MAPK途徑。TGF-β3也增加Fas誘導(dǎo)肺泡上皮細胞凋亡效應(yīng)。杯狀細胞能分泌黏液，其增生導(dǎo)致黏液產(chǎn)生與分泌增加，黏蛋白是黏液的主要組成部分，TGF-β2誘導(dǎo)支氣管上皮細胞黏蛋白生成增加，與其增加了黏蛋白轉(zhuǎn)錄與翻譯有關(guān)，但該機制仍需進一步闡明。也有報道IL-13誘導(dǎo)的黏液生成部分通過TGF-β2上調(diào)。TGF-β增加纖維細胞IL-6表達并增加黏液產(chǎn)生與分泌［14］。哮喘氣道存在血管不正常增加，這些血管重塑導(dǎo)致氣道重塑。TGF-β是一種血管生成因子，然而它也抑制新生血管生長并且對內(nèi)皮細胞起凋亡作用。TGF-β能誘導(dǎo)一些促血管生長因子產(chǎn)生與釋放，包括VEGF及Smad3途徑介導(dǎo)的抗血管生長因子。氣道平滑肌細胞增生與肥大可導(dǎo)致氣道平滑肌層增厚。TGF-β通過旁分泌與自分泌作用于平滑肌細胞致平滑肌細胞增殖［15］.通過Smad3中和TGF-ρ及TGF-ρ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可明顯減少支氣管周圍纖維化，平滑肌細胞增殖，黏液產(chǎn)生，但炎癥細胞沒有明顯變化［16］。TGF-β能直接誘導(dǎo)氣道平滑肌細胞增殖或通過ERK與JNK途徑誘導(dǎo)結(jié)締組織生長因子生成。結(jié)締組織生長因子是氣道平滑肌細胞的強有力分裂素并可以誘導(dǎo)ECM蛋白表達［17］。TGF-β誘導(dǎo)VEGF在氣道平滑肌表達，而VEGF能調(diào)節(jié)MMP9合成。結(jié)締組織生長因子與VEGF相互作用使ECM對氣道重塑產(chǎn)生影響［18］。

二、白介素-17(IL-17)

IL-17作為一種前炎癥因子，能夠促進各種細胞分泌多種細胞因子，對中性粒細胞有強大的化學(xué)趨化作用。目前認為IL-17是哮喘發(fā)病相關(guān)細胞因子網(wǎng)絡(luò)的重要成員之一，且與氣道重塑的關(guān)系密切。IL-17即IL-I7A是IL-17因子家族中的一員。編碼IL-17(又被命名為CTLA-8)的基因于1993年從嚙鼠動物的T細胞基因文庫中被發(fā)現(xiàn)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，在部分哮喘患者特別是在重癥哮喘患者痰液中中性粒細胞的數(shù)量明顯升高，具有氣流受限特征的重癥患者氣道重塑的癥狀有加重的趨勢［19-21］。眾多研究表明中性粒細胞與氣道重塑存在一定的關(guān)系。動物實驗還顯示彈性蛋白酶可以誘導(dǎo)黏液腺增生，使黏液分泌過多，同時導(dǎo)致氣道平滑肌的增生［22-23］。中性粒細胞釋放的多種炎性介質(zhì)如TNF-α，IL-8又可以促進中性粒細胞的募集，并引起支氣管高反應(yīng)性［24］。IL-17在募集中性粒細胞的過程中發(fā)揮了重要作用，并在哮喘患者的痰液中表達增多［25-26］。近年來己有越來越多的學(xué)者關(guān)注MMP-9與IL-17的關(guān)系。體外實驗和動物實驗證實，IL-17可以誘導(dǎo)小鼠來源的胚胎成纖維細胞和肺上皮細胞表達MMP-9［27-28］，但是，IL-17誘導(dǎo)MMP-9表達的機制尚未闡明。通過募集中性粒細胞可產(chǎn)生更多的MMP-9，IL-17也可能通過刺激肺部炎性細胞或結(jié)構(gòu)細胞分泌更多的MMP-9，導(dǎo)致MMP-9/TIMP-1比例失衡，引起組織損傷和修復(fù)，進而造成肺部組織結(jié)構(gòu)和功能的變化，最終形成氣道重塑［29］。血管新生是氣道重塑的特征之一，而IL-17可以促進由bFGF，HGF，VEGF所介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞生長［30］。Muneo Numasaki等［31］發(fā)現(xiàn)在用IL-17刺激小鼠來源的成纖維細胞后，多種促血管生成因子如VEGF，NO，HGF的水平均呈劑量依賴式增加。IL-17可能通過與免疫細胞和結(jié)構(gòu)細胞相互作用，釋放各種炎癥因子和炎癥介質(zhì)在氣道重塑過程中發(fā)揮了重要作用。

三、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)

EGFR是一種廣泛分布于人體組織細胞膜上的多功能糖蛋白，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKs)［32］。人的EGFR基因在染色體上定位于7p13-q22［33］。EGFR由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)以及高度保守的胞漿蛋白酪氨酸激酶區(qū)組成。EGFR及其配體對氣道上皮細胞的遷移、增殖、分化和存活起主要的調(diào)節(jié)作用。上皮細胞損傷時，EGFR表達及活化的增多有助于哮喘氣道上皮細胞的修復(fù)［34］。EGFR持續(xù)地高表達水平可導(dǎo)致上皮細胞一直保持“修復(fù)”表現(xiàn)型，此表型介導(dǎo)促炎癥反應(yīng)和生長因子的釋放，從而維持氣道炎癥和促進組織重塑［35-36］。另有研究顯示，EGFR的表達量主要在結(jié)構(gòu)性損傷區(qū)域增高，且增高程度與哮喘的嚴重性相關(guān)［37］。網(wǎng)狀板的增厚是哮喘的特征，EGFR表達的增多與網(wǎng)狀板的增厚具有相關(guān)性，上皮細胞損傷引起的成纖維細胞增殖歸因于生長因子包括HB-EGF，TGF-α等的釋放［38］。在兒童和成人哮喘氣道上皮細胞EGFR表達均增加［39］。另外培養(yǎng)的兒童哮喘的氣道上皮細胞顯示了修復(fù)反應(yīng)的失調(diào)，對損傷部位存在較長時間的修復(fù)和更廣泛的上皮一間質(zhì)的遷移［40］。在成人急性哮喘中發(fā)現(xiàn)上皮細胞EGFR的表達與IL-8的表達密切相關(guān)，EGFR介導(dǎo)的中性粒細胞的浸入促進了氣道機能障礙，上皮細胞的崩解和中性粒細胞數(shù)量的增加與癥狀的嚴重程度相關(guān)。因此，網(wǎng)狀板的厚度與上皮EGFR的表達水平密切相關(guān)，上皮下纖維化和氣道平滑肌的增殖肥大是哮喘氣道重塑的突出表現(xiàn)。有報道，外源性LTD4可能通過EGFR途徑引起氣道平滑肌和杯狀細胞的超常增生，LTD4介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)可上調(diào)HB-EGF的表達量，應(yīng)用EGFR或白三烯的抑制劑能夠抑制氣道上皮的上述改變，提示白三烯類可能通過釋放HB-EGF來介導(dǎo)氣道上皮組織和平滑肌的重塑［41］。TGF-α增加NCI-H292細胞(人類氣道上皮細胞)上EGFR特有的酪氨酸磷酸化水平是H2O2或中性粒細胞引起的磷酸化水平的3倍，并且前者促使磷酸化水平達到高峰的時間遠遠短于后者。分子核酸水平的表達，可上調(diào)EGFR的表達和磷酸化水平，并且它與TGF-α通過激活MUCSAC啟動因子和增加ERK的磷酸化水平協(xié)同誘導(dǎo)MUCSAC黏蛋白的表達，介導(dǎo)多種炎癥性疾病的產(chǎn)生［42］。由此可見，多種分子效應(yīng)集中于EGFR途徑，促進哮喘氣道高反應(yīng)性炎癥及重塑的發(fā)展。

四、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)

NF-κB是1986年由美國麻省理工學(xué)院癌癥研究中心的Bltimore和麻省Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所的Rwiansen發(fā)現(xiàn)的。NF-κB是一種能與DNA結(jié)合的二聚體蛋白，目前認為有大量的包括信號傳遞通路因子在內(nèi)的許多因子在重塑過程中發(fā)揮重要作用。NF-κB參與哮喘氣道重塑過程中諸多因子的調(diào)控。堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)通過激活NF-κB而促使靶細胞如氣道平滑肌細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等增生，促進氣管壁結(jié)構(gòu)變化和血管增生，最終導(dǎo)致氣道重塑。Cang等［43］通過免疫組化法發(fā)現(xiàn)哮喘模型大鼠氣道bFGF與NF-κB表達呈正相關(guān)，顯示二者共同參與哮喘氣道重塑。血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)作為刺激物可直接促進NF-κB的表達和活性增強，使靶細胞如支氣管中間肌型成纖維細胞產(chǎn)生K506結(jié)合蛋白、肌動相關(guān)蛋白3及熱休克蛋白等，在哮喘氣道平滑肌重塑及纖維化的過程中起到重要作用。MMP-9基因啟動子的561-550區(qū)域存在NF-κB的結(jié)合位點，當(dāng)NF-κB活化后，促進MMP-9轉(zhuǎn)錄，進而引起MMP-9表達的增加。VCAM-1和ICAM-1通過促進T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞與內(nèi)皮細胞乳附，后者相互激活，并分泌大量細胞因子，炎性介質(zhì)等導(dǎo)致哮喘及其氣道重構(gòu)的發(fā)生，二者對氣道重構(gòu)的作用均受NF-κB的調(diào)節(jié)。NF-κB在支氣管哮喘病理學(xué)發(fā)展過程中起核心作用，多種細胞內(nèi)外刺激因素均可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活NF-κB，協(xié)同IxB，IKK家族成員調(diào)節(jié)的表達，介導(dǎo)多種炎癥性疾病的產(chǎn)生。相關(guān)研究表明，NF-κB一旦被激活，它與相應(yīng)的NF-κBDNA結(jié)合，刺激基因編碼的TGF-1的表達［44］。可見NF-κB的活化可直接導(dǎo)致TGF-β1的激活及表達，在氣道重塑過程中起著重要作用。

NF-κB是多種細胞因子，包括白細胞介素、趨化因子和黏附分子表達的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，這些因子參與哮喘氣道炎癥和重塑。研究發(fā)現(xiàn)抑制上皮細胞NF-kB表達可抑制小鼠氣道重塑水平。NF-κB不僅在哮喘氣道慢性氣道炎癥的維持中發(fā)揮重要作用，并且還參與氣道重塑過程［45］。NF-κB調(diào)控著生長因子，細胞因子，炎癥介質(zhì)，嗜酸性粒細胞趨化因子，血管細胞黏附分子和細胞間黏附因子，以及MMP-9和TTMP-1。有研究證實，哮喘患者的痰及支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中MMP-9的表達明顯增高，并推測MMP-9的過量表達可引起氣道炎癥，進而引起氣道重塑［46］。Belleguic等［47］研究發(fā)現(xiàn):哮喘的急性發(fā)作期和緩解期患者血漿中MMP-9和TTMP-1的濃度較健康者增加，在急性發(fā)作時MMP-9升高更明顯。還發(fā)現(xiàn)，急性重度哮喘患者的血液中MMP-9的濃度和活性均增加，提示哮喘患者存在ECM溶解的過程，并提出血液中MMP-9可以作為哮喘炎癥和氣道重塑的非創(chuàng)傷性指標(biāo)。MMP-9還可刺激與基質(zhì)生長有關(guān)的生長因子的釋放，誘導(dǎo)細胞增殖，分化而參與氣道重塑［48］。該現(xiàn)象可被NF-κB抑制劑和蛋白激酶C抑制因子所抑制。哮喘時ECM重塑是氣道重塑的前提，嗜酸性粒細胞在TNF-α刺激下使MMP-9轉(zhuǎn)錄水平顯著升高，說明嗜酸性細胞受到炎性介質(zhì)刺激后可大量合成MMP-9，參與氣道的重建。

綜上所述，哮喘氣道重塑的過程是在各種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)、生長因子、各種酶類因素作用下使氣道上皮損傷，平滑肌增生、肥大，黏液分泌增加，細胞外基質(zhì)沉積等一系列病理變化，最終導(dǎo)致氣道狹窄和氣流受限。研究形成哮喘在氣道重塑中的作用和分子機制，有助于我們對哮喘發(fā)病機制尤其是氣道重塑形成機制的深入認識，為哮喘基礎(chǔ)研究和臨床防治提供新的實驗依據(jù)和防治途徑，并且對提高哮喘防治水平具有重要的理論價值和應(yīng)用前景。

1 Mak inde T，Murphy RF，Agraw al DK.The regulat ory role of TGF beta in airw ay rem odeling in as thma［J］.Immunol Cell Biol，2007，85:348-356.

2 Le AV，Cho JY，Miller M，et al.Inhibition of allergen-induced airway remodeling in smad 3-deficient mice［J］.J Immunol，2007，178:7310-7316.

3 McMillan SJ，Xanthou G，Lloyd CM.Manipulation of allergen-induced airway remodeling by treatment with anti-TGF-beta antibody:effect of the Smad signaling pathway［J］.J Immunol，2005，174:5774-5780.

4 Cho JY，Miller M，Baek KT，et al.Inhibition of airway remodeling in IL-S deficient mice［J］.J Clin Invest，2004，133:551-560.

5 Lee KS，Min KH ，Kim SR，et al.Vascular endothelial growth factor modulates matrix metall oproteinase-9 expression in asthma［J］.Am J Respir Crit Care Med，2006，174:161-170.

6 Lee KS，Park SJ，Kim SR，et al.Inhibition of VEGF blocks TGF betal production through a PI3K/Akt signalling pathway［J］.Eur Respir J，2008，31:523-531.

7 Xie S，Sukkar MB，Issa R，et al.Mechanisms of induction of airway smooth muscle hyperplasia by transforming growth factor beta［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2007，293:L245-L253.

8 Holgate ST，Davies DE，Lackie PM，et al.Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2000，105:193-204.

9 Yamasaki K，A sai Shimizu M，et al.Inhibition of NF-kappaB activation using cis-elementdecoy of Nf-KappaB binding site reduces neointimal from anon in porcine balbon-injured coronary artery model［J］.Model Gene Ther，2003，10(4):356-364.

10 YC Lee，HB，Lee，Yk Rhee，et al.The involvement of matrix metalloproteinase-9 in airway inflammation of patients with acute asthma［J］.Clin Exp Allergy，2001，31(10):1623-1630.

11 Belleguic C，Corbel M，Germain N，et al.Increased release of matrix metalloproteinase-9 in the plasma of acute severe asthmatic patients［J］.Clin Exp Allergy，2003，32(2):217-223.

12 Makinde T，Murphy RF，Agrawal DK.The regulatory role of TGF-pin airway remodeling in asthma［J］.Immunol Cell Biol，2007，5:348-356.

13 Gomes L，Mathur SK，Espenshade BM，et al.Eosinophil Fibroblast nteractions induce fibroblast IL-6 secretion and extra-cellular matrix gene expression:implications in fibrogenesis［J］.J Allergy Clin Immuno1，2005，116:796-804.

14 McMillan SJ，XanthonqLloyd CM.Manipulation of allergen-induced airway remodeling by treatment with anti-TGFp antibo effect on the Smad signaling pathway［J］.J Immunol，2005，174:5774-5780.

15 Xie S，Sukkar MB，Issa R，et al.Mechanisms of inductionof airway smooth muscle hyperplasia by transforming growth factor-{beta}［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2007，93:L245-L253.

16 Le AV，Cho J，Miller M，et al.Inhibition of allergen-induced airway remodeling in smad 3-deficient mice［J］.J Immunol，2007，78:7310-7316.

17 Chen G，Khalil N.TGF-pl increases proliferation of airway smooth muscle cells by phosphorylation of map kinases［J］.Respir Res，2006，7:213-216.

18 Burgess JK，Ge Q，Ponlris MH，et al.Connective tissue growth factor and vascular epithelial growth factor from airway smooth muscle interact with the extracellular matrix［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2006，90:153-161.

19 AnoAnn Jatakon，CarinaUasuf，Wazim Maziak.Neutrophilic Inflammation in Severe Persistent Asthma［J］.J Respir Crit Care Med，1999，160:1532-1539.

20 Peter G Gibson，Jodie L.Simpson and nicholas saltos:persistent asthma heterogeneity of airway inflammation［J］.Chest，2001，119:1329-1336.

21 Marta Kaminska，Susan Foley，Karim Maghni.Airway remodeling subjects with severe asthma with or without chronic persistent airflow obstructiono［J］.J Allergy Clin Immunol，2009，124:45-51.

22 Voynow JA，F(xiàn)i scher BM，Malarkey DE，et al.Neutrophil elas tase induces mucus cell metaplasia in mouse lung［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2004，287:1293-1302.

23 Huang CD，Chen HH，Wang CH，et al.Human neutrophil-derived elastase induces airway smooth muscle cell proliferation［J］.Life Sci，2004，74:2479-2492.

24 Anders Linden.Neutrophils，interleukin-17 and obstructive airway Allergology［J］.International，2003，52:173-182.

25 Dominique MA Bul lens，Els Truyen，Liesbeth Coteur.L-17 mRNA in sputum of asthmatic patients:linking T cell driven inflammation and granulocytic influx［J］.Respir Res，2006，7:135.

26 SUN Yong-chang，ZHOU Qing-tao，YAO Wan-zhen.Sputum interleukin-17 is increased and associated with airway neutrophil in patient with severe asthma［J］.Chin Med J，2005，118(11):953-956.

27 Zheng Qiu，Chris Dillen，Jialiang Hu，et al，Interleukin-17 regulates chemokine and gelatinase B expression in fibroblasts to recruit both neutrophilsand monocytes［J］.Immunobiology，2009，214(9-10):835-842.

28 Park H，Li Z，Yang XO，et al，A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producinginterleukin 17［J］.Nat Immunol，2005，6(11):1133-1141.

29 Prause O，Bozinovski S，Anderson GP.Increased matrix metalloproteinase-9 concentration and activity after stimulation with interleukin-17 in mouse airways［J］.Thorax，2004，59:313-317.

30 Hidenori Takahashia，Muneo Numasakia b，Michael T Lotzeb.Interleukin-17 enhances bFGF-，HGF-and VEGF-induced growth of vascular endothelial cells［J］.Immunol Lett，2005，98:189-193.

31 Muneo Numasaki，Michael T Lotze，Hidetada Sasaki.Interleukin-17 augments tumor necrosis factor-induced elaboration of proangiogenic actors from fibroblasts［J］.Immunol Lett，2004，93:39-43.

32 Reiter JL，Threadgill DW，Eley GD，et al.Comparative genomic sequence analysis andisolation of human and mouse altermative EGFR transcripts endcoding truncated receptor isoforms［J］.Genomics，2001，71(1):1-20.

33 Hakonarson H，ornsdottir US，Halapi E，et al.A major susceptibility gene for asthma maps t chromosome 14q24［J］.Am J Hum Genet，2002，71:483-491.

34 Holgate ST，Davies DE，Lackie PM，et al.Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2000，105:193-204.

35 Puddicombe SM，Polosa R，Richter A，et al.Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma［J］.FASEB，2000，14:1362-1374.

36 Hamilton LM，Puddicombe SM，Dearman RJ.et al.Altered protein tyrosine phosphorylation in asthmatic bronchial epithelium［J］.Eur Respir J，2005，25:978-985.

37 Davies DE，Polosa R，Puddicombe SM，et al.The epidermal growth factor receptor and its ligand family:their potential role in repair and remodeling in asthma［J］.Allergy，1999，54:771-783.

38 Tschumperlin DJ，Shively JD，Kikuchi T，et al.Mechanical stress triggers selective releaseof fibrotic mediators from bronchial epithelium［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2003，28:142-149.

39 Davies DE.The role of the epithelium in airway remodeling in asthma［J］.Proc Am Thorac Soc，2009，6:678-682.

40 Stevens PT，Kicic A，Sutanto EN，et al.Dysregulated repair in asthmatic paediatric airway epithelial cells:the role ofplasminogen activator inhibitor-1［J］.Clin Exp Allergy，2008，38:1901-1910.

41 Tadaki H，Arakawa H，MizunoT，et al.Double-stranded RNA and TGF-a promote MUC5AC nduction in respiratory cells［J］.J Immunol，2009，182:293-300.

42 Vargaftig BB，Singer M.Leukotrienes mediate part of Ova-induced lung effects in mice via EGFR［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2003，285:L808-L818.

43 Cang CX，Luan B.Expression factor-xappaB and the effect of basic fibroblast growth factor and nuclear of budesonide on their expression in rats with asthma［J］.Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2009，11(5):393-396.

44 Ghost S，May MJ，Kopp EB.NF-oB and Rel proteins:evolutionary conserved mediators of immune responses［J］.Annu Rev Immunol，1998，16:225-260.

45 Yamasaki K，A sai，Shimizu M，et al.Inhibition of NF-kappaB activation using cis-elementdecoy of Nf-KappaB binding site reduces neointimal from anon in porcine balbon-injured coronary artery model［J］.Model Gene Ther，2003，10(4):356-364.

46 YC Lee，HB Lee，Yk Rhee，et al.The involvement metalloproteinase-9 in airway inflammation of patients with acute asthma［J］.Clin Exp Allergy，2001，31(10):1623-1630.

47 Belleguic C，Corbel M，Germain N，et al.Increased release of matrix metalloproteinase-9 in the plasma of acute severe asthmatic patients［J］.Clin Exp Allery，2003，32(2):217-223.

48 Alkinson JJ，Senior RM，Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2003，28(1):12-24.