吡美莫司乳膏在皮膚科中的應(yīng)用

邢有蘭，趙艷霞

（天津市長(zhǎng)征醫(yī)院，天津 300120）

1 吡美莫司的藥理作用

吡美莫司(pimecrolimus,商品名:愛(ài)寧達(dá))是由鏈霉菌產(chǎn)生的子囊霉素的半合成品,其外用制劑為1%乳膏(以下簡(jiǎn)稱吡美莫司)。吡美莫司的親脂性大于他克莫司,與皮膚有著更強(qiáng)的親和力,被用來(lái)治療多種皮膚病如特應(yīng)性皮炎、扁平苔蘚、線狀苔蘚、壞疽性膿皮病等。吡美莫司是一種前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放的細(xì)胞選擇性抑制劑,可與macrophilin 12(FKBP-12)結(jié)合,抑制鈣依賴性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶,通過(guò)阻斷T細(xì)胞的早期細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄而抑制T細(xì)胞的活化,特別是毫微克水平的吡美莫司即可抑制T細(xì)胞的白介素（IL）－2和干擾素（IFN）－γ (Thl細(xì)胞來(lái)源)合成,還可抑制 IL－4 和 IL－10（Th2細(xì)胞來(lái)源）的合成。此外,在體外實(shí)驗(yàn)中,吡美莫司還可抑制抗原或IgE刺激的肥大細(xì)胞釋放炎癥性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)[1]。

2 臨床應(yīng)用的療效

2.1 尋常型天皰瘡 Iraji等[2]對(duì)11例確診的尋常型天皰瘡的患者進(jìn)行臨床觀察，患者系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑咪唑硫嘌呤進(jìn)行治療，在外用藥方面，對(duì)稱、皮損大小接近的部位采用吡美莫司乳膏和安慰劑隨機(jī)雙盲進(jìn)行觀察，每15d測(cè)量1次皮損大小，30d左右發(fā)現(xiàn)吡美莫司組治療效果較為明顯，且副作用小。

2.2 白癜風(fēng) K觟se等[3]用50例確診的兒童白癜風(fēng)患者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，患者接受為期3個(gè)月的治療，隨機(jī)分為兩組，一組用吡美莫司，一組用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，40例患者完成了試驗(yàn)治療，每組20例，兩組患者在治療療效上未見(jiàn)明顯差異，糖皮質(zhì)激素組有2例患者出現(xiàn)了皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及紅斑；吡美莫司組2例患者出現(xiàn)了皮膚灼熱感和瘙癢；糖皮質(zhì)激素治療對(duì)任意部位的白癜風(fēng)都有效，而吡美莫司組只對(duì)顏面部位的白癜風(fēng)有效。

Esfandiarpour等[4]進(jìn)行了吡美莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療白癜風(fēng)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，68名白癜風(fēng)患者隨機(jī)、雙盲分為兩組，一組用吡美莫司聯(lián)合NB-UVB治療，一組用安慰劑加NB-UVB治療，共治療3個(gè)月，UVB照射每3周一次，開(kāi)始光斑量為280m J/cm2，然后依次15%往上遞加，直到紅斑出現(xiàn)或達(dá)到最大光斑量為800m J/cm2，在治療開(kāi)始和6周、12周進(jìn)行白斑大小的測(cè)量，結(jié)果55例患者完成了3個(gè)月的治療，顏面部位的皮損，吡美莫司治療組比安慰劑治療組著色明顯，而其余部位的皮損兩組治療未見(jiàn)明顯差異。吡美莫司外用出現(xiàn)了自限性紅斑和瘙癢，其余未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。因此對(duì)于顏面部的白癜風(fēng)，吡美莫司加NB-UVB療效較為確切。

2.3 脂溢性皮炎 Cicek等[5]對(duì)64例顏面脂溢性皮炎患者進(jìn)行臨床觀察，其中男32例，女32例，患者隨機(jī)分為3組，一組用吡美莫司乳膏，另外兩組分別用0.1%甲基潑尼松龍環(huán)氧樹(shù)脂霜和0.75%甲硝唑凝膠，2次/d，連用8周。臨床根據(jù)癥狀紅斑、結(jié)痂與瘙癢的嚴(yán)重程度進(jìn)行0～3分進(jìn)行評(píng)分，在2周、4周、8周進(jìn)行隨訪，同時(shí)對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示所有的治療都有效，但吡美莫司組的治療效果優(yōu)于其余兩組，甲基潑尼松龍環(huán)氧樹(shù)脂霜組的副作用較多，如：皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑等，吡美莫司組未見(jiàn)明顯的副反應(yīng)。

Ozden等[6]對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效的顏面脂溢性皮炎外用吡美莫司治療，進(jìn)行了開(kāi)放性臨床實(shí)驗(yàn)，16例患者外用吡美莫司治療，2次/d，連用14d，皮損根據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行了4級(jí)評(píng)分，對(duì)于鼻翼兩側(cè)、前額、眉毛單獨(dú)進(jìn)行評(píng)分，在治療7d和14d后，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析癥狀積分有了明顯的下降，并且顏面上述3個(gè)部位的治療效果未見(jiàn)明顯差異。有1例患者有瘙癢感，其余未見(jiàn)明顯副反應(yīng)。因此吡美莫司對(duì)于顏面脂溢性皮炎是一種新型有效的藥物。

2.4 Netherton綜合征 Yan等[7]對(duì)于3名患有Netherton綜合征的患兒進(jìn)行臨床觀察，治療用吡美莫司乳膏外用，2次/d，連用18個(gè)月，臨床療效和不良反應(yīng)由試驗(yàn)人員進(jìn)行評(píng)分。3名患者都在用藥1個(gè)月后血藥濃度達(dá)到最高峰，血藥濃度在0.625～7.08 ng/mL之間，且第1個(gè)月癥狀改善較為明顯，不良反應(yīng)較少。吡美莫司乳膏治療該病，臨床起效較快。文獻(xiàn)報(bào)道成人患者口服吡美莫司，3個(gè)月后，血藥濃度為54ng/mL，臨床上未見(jiàn)到明顯的免疫抑制現(xiàn)象，臨床研究還證明50%的體表面積都外用1%的吡美莫司乳膏，血藥濃度仍明顯低于安全值。因此，吡美莫司乳膏外用療效和安全性都較好。

2.5 特應(yīng)性皮炎 Leung等[8]對(duì)臨床上外用糖皮質(zhì)激素不敏感的特應(yīng)性皮炎的患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、多中心的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，金黃色葡萄球菌作為超抗原導(dǎo)致皮膚的炎癥反應(yīng)，加重特應(yīng)性皮炎的臨床癥狀，治療對(duì)局部外用糖皮質(zhì)激素抵抗。73名年齡從2～49歲的特應(yīng)性皮炎的患者，臨床上確認(rèn)外用糖皮質(zhì)激素不敏感，臨床療效的判定根據(jù)患者皮疹和瘙癢的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，在6周的隨機(jī)、雙盲和對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，吡美莫司治療組與對(duì)照組相比，癥狀嚴(yán)重程度積分明顯下降，尤其頭面和頸部更為明顯。

Jensen等[9]進(jìn)行了特應(yīng)性皮炎的患者使用吡美莫司或倍它米松外用，對(duì)皮膚屏障功能的不同影響的研究，試驗(yàn)組15例特應(yīng)性皮炎患者，上肢用吡美莫司外用，其他部位用倍它米松外用，2次/d，連用3周?；颊呓琴|(zhì)層內(nèi)外都用特染的方法設(shè)立標(biāo)記物，在電子顯微鏡下觀察顯示吡美莫司治療后的表皮角質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，板層結(jié)構(gòu)排列規(guī)則，用倍它米松治療后的皮損，表皮角質(zhì)層板層結(jié)構(gòu)變薄。在臨床治療上兩種藥物都可以改善臨床癥狀，吡美莫司可以改善表皮屏障功能，不會(huì)使表皮萎縮，適合特應(yīng)性皮炎患者的長(zhǎng)期使用。

2.6 皮膚型肥大細(xì)胞增生病 Ma等[10]研究認(rèn)為吡美莫司可以誘導(dǎo)皮膚肥大細(xì)胞增生病鼠模型中的肥大細(xì)胞的凋亡。用小鼠重組干細(xì)胞因子（recombinantmurine stem cell factor）皮下注射100μg/kg，連用17d制造皮膚型肥大細(xì)胞增生病小鼠模型，模型組小鼠臨床癥狀包括紅斑、風(fēng)團(tuán)、抓痕以及皮膚增厚，并且模型組小鼠的肥大細(xì)胞數(shù)量和中性粒細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組明顯增多，分別用吡美莫司和對(duì)照藥物外用治療，連用10d，發(fā)現(xiàn)吡美莫司治療組的小鼠癥狀明顯好轉(zhuǎn)，并且吡美莫司可以降低模型組小鼠的肥大細(xì)胞的數(shù)量，對(duì)中性粒細(xì)胞的數(shù)值無(wú)明顯的影響。用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)dUTP缺口末端標(biāo)記法（terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTPnick-end labeling assay）發(fā)現(xiàn)模型組小鼠肥大細(xì)胞有大量的凋亡，用ELISA方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)模型組的小鼠較正常小鼠血液中組胺水平較高，而用吡美莫司治療后模型組小鼠組胺水平下降明顯。

Correia等[11]報(bào)告了兩例患者，1例14歲的女孩和1例26個(gè)月的男孩，組織病理活檢證實(shí)為皮膚肥大細(xì)胞增生病，臨床以局限型皮膚紅斑和皮膚劃痕征為主要表現(xiàn)，用抗組胺藥加吡美莫司乳膏外用2次/d治療，治療4個(gè)月后，患者臨床癥狀消退，又分別隨訪4年、2年，病情未見(jiàn)復(fù)發(fā)，因此提示臨床吡美莫司外用治療皮膚性的肥大細(xì)胞增生癥是一種安全有效的措施。

2.7 口腔扁平苔蘚 López-Jornet P等[12]檢索出1999－2008年有關(guān)吡美莫司治療口腔扁平苔蘚的資料，所有的試驗(yàn)都經(jīng)過(guò)大樣本、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示此藥治療口腔扁平苔蘚短期內(nèi)有效，但停藥后病情有復(fù)發(fā)現(xiàn)象。長(zhǎng)期治療安全性方面未見(jiàn)明確的資料。

Volz等[13]對(duì)吡美莫司進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)，20例患者隨機(jī)、雙盲分為兩組，一組為吡美莫司組，一組為安慰劑組，總療程30d；對(duì)于先期治療無(wú)反應(yīng)的患者繼續(xù)用吡美莫司治療30d。兩組都在治療開(kāi)始、治療30d和治療60d的時(shí)候觀察病情；治療結(jié)束時(shí)測(cè)患者血中的吡美莫司的濃度，了解其安全性的情況。結(jié)果吡美莫司組在30d之內(nèi)7名潰瘍性口腔扁平苔蘚潰瘍?nèi)粚?duì)照組2名患者潰瘍消失；并且臨床上吡美莫司組的潰瘍消失以及疼痛感覺(jué)的減退，明顯優(yōu)于對(duì)照組。有3名患者對(duì)吡美莫司不顯效，繼續(xù)用吡美莫司治療30d后潰瘍消退，以后停止治療，治療過(guò)程中未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。5名患者測(cè)定了血中的吡美莫司濃度，都低于4ng/mL，因此吡美莫司可以安全、有效的治療口腔潰瘍性扁平苔蘚。

2.8 盤狀紅斑狼瘡 Barikbin等[14]對(duì)吡美莫司和倍它米松外用治療顏面盤狀紅斑狼瘡進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)。10名中到重度的顏面盤狀紅斑狼瘡的患者，年齡從23～50歲不等，隨機(jī)分為兩組，一組用吡美莫司治療，2次/d，連用8周，另一組患者用0.1%的倍它米松治療，2次/d，連用8周，隨訪8周。根據(jù)紅斑、浸潤(rùn)和鱗屑的程度進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果顯示兩組患者病情的嚴(yán)重程度積分都有明顯的下降，統(tǒng)計(jì)學(xué)上未見(jiàn)明顯差異。因此，1%的吡美莫司軟膏和0.1%的倍它米松霜治療顏面盤狀紅斑狼瘡療效相當(dāng)，所有的患者未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。

2.9 線狀苔蘚 Campanati等[15]對(duì)3名線狀苔蘚的成人患者進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放性臨床觀察，3名患者都自覺(jué)瘙癢，皮疹面積廣泛，病情反復(fù)發(fā)作，給予吡美莫司外用，2次/d，共治療6周或皮疹消退后停藥。結(jié)果顯示所有患者皮疹都消失，病情在14個(gè)月中未見(jiàn)復(fù)發(fā)，因此吡美莫司在治療線狀苔蘚上有較好的臨床療效，但我們還需要更多的病例去證實(shí)它的有效性和安全性。

2.10 玫瑰痤瘡 Lee等[16]對(duì)長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的顏面部位玫瑰痤瘡，進(jìn)行了一項(xiàng)單盲的臨床試驗(yàn)，在治療前2周，患者用吡美莫司乳膏外用任意半邊面頰，2次/d。以后在整個(gè)顏面皮損部位涂藥，治療6周。15名患者完成了本次試驗(yàn)，在用藥的第1周，臨床上以紅斑、丘疹等評(píng)分，統(tǒng)計(jì)分析顯示，其臨床癥狀有明顯的改善，接下來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)先治療兩周的面頰較后兩周治療的皮損，臨床癥狀改善較快并且在治療過(guò)程中不良反應(yīng)輕微，為一過(guò)性。

3 安全性方面的問(wèn)題

國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)1%的吡美莫司乳膏外用最主要的不良反應(yīng)是燒灼感，Al-Khenaizan[17]研究發(fā)現(xiàn)，在使用前使整個(gè)藥膏冷卻，可以降低灼熱感的發(fā)生率，使患者使用時(shí)感覺(jué)更為舒適。外用吡美莫司乳膏患者感染單純皰疹的機(jī)率有輕度的增加[18]。

Schneeweiss等[19]研究發(fā)現(xiàn)平均隨訪1.3年的患者，未發(fā)現(xiàn)外用吡美莫司可以加大淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)時(shí)間的使用，臨床還需要繼續(xù)相關(guān)研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（鼠和猴子)顯示,給動(dòng)物高劑量口服和局部外用增加了動(dòng)物患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),且與藥物持續(xù)時(shí)間和劑量相關(guān)。2005年FDA公布了一條公共衛(wèi)生公告,告知醫(yī)務(wù)人員和患者外用吡美莫司與他克莫司時(shí)可能增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[20]。因此臨床用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

4 小結(jié)

吡美莫司外用不會(huì)出現(xiàn)外用糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的副作用，短期內(nèi)也沒(méi)有全身性免疫抑制現(xiàn)象，同時(shí)可以促進(jìn)皮膚膠原的合成和皮膚屏障的修復(fù)，在一定程度上改善因長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素所致的皮膚屏障破壞[21]，尤其以顏面部位的皮損為首選；但是在臨床應(yīng)用中要避免吡美莫司在2歲以下兒童中使用,因?yàn)樗鼈儗?duì)嬰兒和兒童的發(fā)育中的免疫系統(tǒng)的影響還未知；長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性也未知,只能短期間隔使用,不能持續(xù)使用，因此在臨床用藥應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，以達(dá)到合理、安全用藥。

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