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    蘭索拉唑關(guān)鍵中間體的合成工藝改進(jìn)

    2011-08-15 00:54:42趙海橋王飛龍范興山劉存領(lǐng)
    藥學(xué)研究 2011年12期
    關(guān)鍵詞:蘭索拉唑苯并咪唑蘭索拉

    趙海橋,王飛龍,范興山,劉存領(lǐng),3

    (1.山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,山東菏澤274500;2.山東大學(xué)藥學(xué)院,山東濟(jì)南250012; 3.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院,遼寧沈陽110016)

    蘭索拉唑重要中間體2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巰基]-1H-苯并咪唑是新型質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑的前體,本品經(jīng)氧化生成蘭索拉唑,蘭索拉唑抑制胃酸分泌、促使?jié)冇媳绕渌|(zhì)子泵抑制劑更快、作用更強(qiáng)、持續(xù)時間更長,原型藥及其代謝物在體內(nèi)無蓄積.對其合成工藝進(jìn)行改進(jìn),節(jié)約能源,降低成本,具有一定的實用性和研究價值.

    1 合成路線

    有關(guān)蘭索拉唑重要中間體的合成文獻(xiàn)[1~4]報道較多,文獻(xiàn)[1]報道的合成方法是由2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑在乙醇的氫氧化鈉溶液中回流反應(yīng),濃縮析晶而成.文獻(xiàn)[3]報道的合成方法是由2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑在甲醇的氫氧化鈉溶液中回流反應(yīng),濃縮析晶而成.本文作者對該合成路線所用的溶劑及反應(yīng)條件進(jìn)行改進(jìn):由原來的有機(jī)溶劑的氫氧化鈉溶液改成氫氧化鈉的水溶液,回流反應(yīng)改為室溫反應(yīng).改進(jìn)后的工藝明顯易于操作,且收率可穩(wěn)定在98%以上,更具有實用價值.

    2 實驗部分

    熔點(diǎn)檢測用YRT-3藥物熔點(diǎn)儀,所用試劑為化學(xué)純.

    向1 000 mL三頸瓶中加入600 mL純化水,攪拌狀態(tài)加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽55.2 g,攪拌30 min,滴加20%氫氧化鈉溶液200 mL,分次加入2-巰基苯并咪唑34.5 g,室溫反應(yīng)3 h,抽濾,水洗至中性,60℃干燥后即得本品70.3 g.收率為99.6%.mp:151~153℃(文獻(xiàn)[3]:mp:150~152℃,收率為96.3%).MS m/ z:353.1H NMR(DMSO-d3)δ:2.32(3H,s)、4.41(2H,q,J= 7.8Hz)、4.50(2H,s)、6.69(1H,d,J=5.7Hz)、7.15(2H,dd,J =3.2,5.9Hz)、7.48(2H,dd,J=3.2,5.9Hz)、8.32(1H,d,J= 5.7Hz)、13.55(1H,s).

    3 討論

    這步反應(yīng),文獻(xiàn)報道的多是在甲醇、乙醇或丙酮等有機(jī)溶劑中反應(yīng),勢必會給生產(chǎn)人員帶來身體上的損傷,改用水則避免了接觸有機(jī)溶劑,同時又提高了收率,減少了對環(huán)境的污染.

    [1] 蔡霞,李桂冬,任業(yè)明.蘭索拉唑的合成[J].齊魯藥事,2005,24(12):743-744.

    [2] 張永圣,元英進(jìn).蘭索拉唑的合成工藝研究[J].醫(yī)藥世界,2006,8(5):50-51.

    [3] 段鳳輝,郝立新.蘭索拉唑的合成[J].黑龍江醫(yī)藥,2000,13(5):273-274.

    [4] 杜有國,宗在偉,陳祥峰.R-(+)-蘭索拉唑的合成研究[J].化工時刊,2010,24(7):17-18,24.

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