脂聯(lián)素及其相關(guān)疾病

胡家菊

天津市靜?？h醫(yī)院 301600

脂聯(lián)素(adiponectin)是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物多肽或蛋白質(zhì),國(guó)外學(xué)者Scherer[1]和Hu等[2]從脂肪細(xì)胞分化克隆而發(fā)現(xiàn)。1996年M aeda等對(duì)人脂肪組織cDNA文庫(kù)進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)測(cè)序,得到脂聯(lián)素的類似物,它是由244個(gè)氨基酸組成,其氨基末端含有1個(gè)分泌信號(hào)序列,羧基末端有一個(gè)球蛋白的功能閥、屬于含膠原樣功能閥的蛋白家族。近年來(lái)脂聯(lián)素-與胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓之間的相關(guān)性、抑制肝臟糖的生成等功能被許多研究者所關(guān)注,血漿脂聯(lián)素-水平有望成為診斷胰島素抵抗的指標(biāo)。下面就目前脂聯(lián)素與某些疾病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 脂聯(lián)素與糖尿病、肥胖

Berg等[3]給空腹雄性野生小鼠及低胰島素性非肥胖糖尿病和鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腹膜內(nèi)注射哺乳動(dòng)物表達(dá)的脂聯(lián)素,產(chǎn)生顯著的一過(guò)性葡萄糖降低。小鼠注入脂聯(lián)素后,葡萄糖水平也下降。在不同鼠模型中,盡管胰島素水平存在較大差異,但其均是由于肝臟對(duì)血漿葡萄糖敏感性降低引起胰島素誘導(dǎo)的肝臟葡萄糖輸出受抑制。Yarranchi等[4]研究發(fā)現(xiàn),在肥胖、糖尿病和脂肪萎縮小鼠模型中注入生理劑量的球形脂聯(lián)素后,胰島素敏感性提高,高血糖癥得到緩解。在骨骼肌中,脂聯(lián)素能增加脂肪酸代謝中的某些分子,如脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CD36)、酞基輔酶A氧化酶的表達(dá);在肝臟中,則降低CD36的表達(dá)。這表明脂聯(lián)素主要通過(guò)促進(jìn)骨骼肌對(duì)脂肪酸的攝取及代謝降低骨骼肌、肝臟、循環(huán)血液中游離脂肪酸與甘油三酯的濃度,以解除高胰島素血癥的胰島素抵抗。血糖-高胰島素鉗夾試驗(yàn)顯示,注入重組全長(zhǎng)脂聯(lián)素使循環(huán)脂聯(lián)素水平增加,在小鼠中可抑制胰島素誘導(dǎo)的肝葡萄糖產(chǎn)生,并伴有糖異生酶、葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)降低,提示上述酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有助于脂聯(lián)素的作用[5]。

Fasshauer等[6]研究了脂聯(lián)素在兒茶酚胺誘導(dǎo)的胰島素抵抗中的可能作用,發(fā)現(xiàn)體外用去甲腎上腺素處理脂肪細(xì)胞,脂聯(lián)素mRNA降低大75。用普奈洛爾和H-89(PKA抑制因子)預(yù)處理細(xì)胞后,去甲腎上腺素的抑制效應(yīng)完全逆轉(zhuǎn)。兒茶酚胺類誘導(dǎo)胰島素抵抗,部分通過(guò)下調(diào)脂聯(lián)素基因表達(dá),其抑制效應(yīng)是經(jīng)β-腎上腺受體對(duì)2型糖尿病的治療進(jìn)一步證實(shí)[7],脂聯(lián)素水平和胰島素抵抗密切相關(guān)。PPAR-γ是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子,被認(rèn)為是脂肪細(xì)胞分化和基因的主要調(diào)控因子。TZDs是PPAR-γ特有的綜合配體激活因子,能在2型糖尿病人和胰島素抵抗動(dòng)物模型中提高葡萄糖耐受和胰島素抵抗,其機(jī)理尚不明確。胰島素抵抗人、嚙齒類動(dòng)物和2型糖尿病人給予TZDs能增加血漿脂聯(lián)素濃度。

Kern等[8]研究結(jié)果顯示,在不同程度的肥胖及胰島素抵抗非糖尿病患者中血漿脂聯(lián)素水平與脂肪組織脂聯(lián)素 m RNA水平高度相關(guān)(r=0.80,P＜0.001),肥胖患者脂聯(lián)素水平明顯降低。Cnop等[9]對(duì)182例研究對(duì)象進(jìn)行血漿脂聯(lián)素水平、血脂譜、SI測(cè)定,并利用CT測(cè)定其腹部皮下脂肪含量,研究顯示脂聯(lián)素血漿濃度決定于腹部脂肪含量,脂聯(lián)素可能為聯(lián)系腹型肥胖、胰島素抵抗及致動(dòng)脈粥樣硬化血脂譜的內(nèi)在因素。Weyer等[10]監(jiān)測(cè)23例高加索人和121例印第安人 (肥胖和2型糖尿病高危人群)血漿脂聯(lián)素濃度、脂肪構(gòu)成比、胰島素敏感性、葡萄糖耐量等指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素的濃度與身體脂肪構(gòu)成比(r=-0.43),W/H(r=-0.46)、空腹胰島素濃度(r=-0.63)以及餐后2h血糖濃度(r=-0.38)呈負(fù)相關(guān),與胰島素敏感性呈正相關(guān)(r=0.59),提示在不同的人種中血漿脂聯(lián)素濃度降低與肥胖和 2型糖尿病密切相關(guān)。日本大阪大學(xué)的Hotta等[11]也進(jìn)行了類似的研究,發(fā)現(xiàn)患肥胖和2型糖尿病的恒河猴血漿脂聯(lián)素水平明顯降低,進(jìn)一步研究顯示血漿脂聯(lián)素水平與肥胖、BM I呈負(fù)相關(guān),在肥胖早期即可有脂聯(lián)素的降低,在發(fā)生2型糖尿病后繼續(xù)降低,證明血漿脂聯(lián)素水平的降低與胰島素抵抗相伴發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前研究中脂聯(lián)素與血壓的關(guān)系不是很明確。

2 脂聯(lián)素與肝臟損傷

Masaki等[12]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)D-半乳糖胺/脂多糖(GalN/LPS)處理的大鼠(KK-Ay肥胖大鼠)血液中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)含量顯著增加,肝細(xì)胞壞死和凋亡,并呈現(xiàn)高度致死率。若用脂聯(lián)素預(yù)處理上述受試大鼠,其血清AST和ALT含量上升,肝細(xì)胞壞死和凋亡的數(shù)量減少,致死率降低。同時(shí),還可降低血清和肝臟TNF-α含量及肝中PPAR-αm RNA的表達(dá),減輕肝損害。在體外,肥胖大鼠巨噬細(xì)胞可降低LPS誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生,提示脂聯(lián)素通過(guò)抑制肥胖大鼠TNF-α合成或釋放來(lái)減少LPS誘導(dǎo)的肝損傷。Aim in等[13]報(bào)道,脂聯(lián)素對(duì)小鼠酒精和非酒精性脂肪肝具有保護(hù)作用,受試小鼠在不斷進(jìn)食含有酒精的高脂肪食物后,循環(huán)脂聯(lián)素濃度顯著降低,給予脂聯(lián)素治療后,試驗(yàn)小鼠肝腫大和肝細(xì)胞脂肪變性(脂肪肝)及炎癥反應(yīng)均顯著減輕,同時(shí)血清A LT水平降低。但與脂肪酸合成有關(guān)的乙酞輔酶A酸化酶和脂肪酸合成酶活性降低,而且脂聯(lián)素能抑制肝臟TNF-α產(chǎn)生和降低其血漿濃度。對(duì)非酒精性肥胖鼠,脂聯(lián)素也可改善肝腫大、肝硬化和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常,證明脂聯(lián)素在肝損傷修復(fù)中發(fā)揮著一定的作用。

3 脂聯(lián)素與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓

動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型證實(shí),血漿脂聯(lián)素含量與甘油三酯和低密度脂蛋白成負(fù)相關(guān),與高密度脂蛋白成正相關(guān)。脂聯(lián)素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的細(xì)胞保護(hù)作用除了其調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝外,還影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能。在體外,脂聯(lián)素抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,因此脂聯(lián)素可能作為調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞形成的調(diào)節(jié)因子為血管炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)在聯(lián)系提供了依據(jù)[14]?，F(xiàn)已證明,脂聯(lián)素介導(dǎo)信號(hào)抑制生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和移行,表明脂聯(lián)素作為抗動(dòng)脈硬化因子是通過(guò)直接影響內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮作用。敲除脂聯(lián)素基因的小鼠,可見(jiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜和血管平滑肌細(xì)胞明顯增生,補(bǔ)充脂聯(lián)素可降低內(nèi)膜增生[15],充分證明:脂聯(lián)素在體內(nèi)是脂肪組織-血管軸聯(lián)系的重要“橋梁”。高靈敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)被認(rèn)為是一種冠狀動(dòng)脈疾病的標(biāo)識(shí)和危險(xiǎn)因子。實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析發(fā)現(xiàn),CRP mRNA在人體脂肪組織中表達(dá)。血管造影術(shù)證實(shí),冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病人不但皮下脂肪組織中的CRP與脂聯(lián)素m RNA水平呈顯著負(fù)相關(guān),而且血漿中的Hs-CRP與脂聯(lián)素水平也呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)?？梢?jiàn),脂肪組織及血漿中脂聯(lián)素和CRP在脂聯(lián)素抗動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎癥中發(fā)揮協(xié)同作用[16]。

Adam czak等[17]首次報(bào)道脂聯(lián)素與高血壓之間的關(guān)系。他們選擇了33例原發(fā)性高血壓患者及33例正常對(duì)照者做對(duì)比分析,結(jié)果顯示高血壓患者脂聯(lián)素水平明顯低于正常對(duì)照組[(9.1±4.5)μg/m L vs(13.7±5.2)μg/m L,P＜0.05],在所有研究對(duì)象中血清脂聯(lián)素水平與血壓水平呈負(fù)相關(guān),推論脂聯(lián)素可能與高血壓的臨床進(jìn)程有一定的關(guān)系。Yang等[18]對(duì)180例BM I＞23的亞洲人進(jìn)行了血漿脂聯(lián)素、血脂、血壓、腰臀比、BM I等相關(guān)性分析,研究證實(shí)血漿脂聯(lián)素水平與腰臀比、BM I、胰島素、TG水平呈負(fù)相關(guān),而與血壓及總膽固醇無(wú)相關(guān)關(guān)系。研究顯示,在亞洲人群中脂聯(lián)素與代謝綜合征各成分(除血壓)呈負(fù)相關(guān),因此,血漿脂聯(lián)素水平可能會(huì)成為代謝綜合征臨床發(fā)展的生物標(biāo)記物。

1 Scherer PE,W illiams S,Fegliano M,eta l.A novel serum protein sim ilar to Ciq produ ced exclusively in adipocytes〔 J〕.J Biol Chem,1995,270(10):26746-26747.

2 H u E,fang P,Spiegeln ran BM.Adipo Q isa noveladipose specific gene dy sregulated in obesity〔J〕.JBiol Chem,1996,271(5):10697-10736.

3 Berg AH,Com es TP,Du X,eta l.The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action 〔J〕.Nature Marl,2003,7:947-953.

4 Yarranchi T,Karnon J,W aki H,et a l.The fat derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated w ith both lipaatrophy and obesity〔J〕 .Nat Mad,2003,7(8):941-946.

5 Combs TP,Berg AH,Obici S,et al.Endogenous g lucose production is inhibited by the adipose-derived p rotein Acrp30〔J〕.JClin Inrxst,2004,108(12):1875-1881.

6 Fasshauer M,K lein J,Neum ann S,et al.Adiponectin gene exp ression is inhibited by betaadrenergic stimu lation via p rotein kinase A in 3T 3-Ll adipocyte〔J〕.FEBS Lett,2001,507:142-146.

7 Maeda N,TakahashiM,Funahashi T,etal.PAARgamma ligands increase expression and p lasma concentrations of adiponectin an adipose dericed proein〔J〕.Diabetes,2004,50:2094-2099.

8 Kern PA,Di Gregorio GB,Lu T,et a l.Adiponectin expression from hu2 m an adipose tissue:relation to obesity,insulin resistance,and tumor necrosis factor 2alpha ex pression〔J〕.Diabetes,2003,52(7):1779-1785.

9 Cnop M,Havel PJ,U tzschneider KM,eta l.Relationship of adiponecton to body fat distribu tion,insulin sensitivity and p lasma lipoproteins:evidence for independen t roles of age and sex〔J〕.Diabetologia,2005,46(4):459-469.

10 W eyer C,Funabashi T,et al.H ypoadiponectin in obesity and type 2 diabetes:close association w ith insulin resistance and hyperin2 sulinm ia〔J〕 .JClin EndocrinelMetdb,2006,86(5):1930.

11 Hotta K,Funahashi T,et a l.Circulationg concentrations of the adipocyte p rotein adiponectin are decreased in paorallc l with reduced insu lin sensitivity during the progression to ty pe 2 diabetes in rhesusmonkeys〔J〕 .Diabetey,2005,50(5):1126.

12 M asaki T,Chiba S,Tatsukaw a H,et a l.Adiponectin protects LPS-indeced liver in jury through m odu lation of TNF-alpha in KK-Ay obese m ice〔J〕.Flepatoloy,2006,40(1):177-184.

13 A im in Xu,YuW ang,Hussila Keshaw,eta l.The fat-derived hormone adiponectin alleviatesalcoholic and nonalcoholic fatty liver disease inm ice〔J〕.JC lin Invest,2003,212(1):91-100.

14 Ouchi N,Kiheras,A rita Y,eta l.Novelmodulato r for endothelia adhesion molecules:adipcxyte-derived plasma protein adiopnectic〔J〕.Circulation,2002,100:2473-2476.

15 M atsuda M,Shimornu ra I,Sata M,et al.Role of adiponectin in p reventing vascular stenusis:the m issing link of adipovascu lar axis〔J〕.JBiol Cltem,2002,277:37487-37491.

16 Ouchi N,K ihara S,Funahashi T,et al.Reciprocal association of rreactive protein w ith adiponectin in blood stream and adipose tissue〔J〕.Circulation,2003,107:671-674.

17 Adam czak M,Wiecek A,Funahashi T,et al.Decreased p lasma adiponectin concentrations in patien ts w ith essential hypertensin〔J〕.Am JHypertens,2004,16(1):72-75.

18 Yang WS,LeeW J,et a l.Plasma adipnectin levels in overw eigh t and obese Asians〔J〕 .Obes Res,2002,10(11):1104.