三維適形放療聯(lián)合高強度聚焦超聲治療老年性前列腺癌臨床療效觀察

姚暉 李莉 王蕓 王夢綺 余建軍

上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院放療科，*超聲聚焦室，上海 200438

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一，隨著人們生活方式的改變、生態(tài)環(huán)境的惡化、人均壽命的延長及PSA檢測的廣泛應用，我國老年性前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。

三維適形放射治療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)是近年發(fā)展起來的一項新的放射治療技術，能較大限度地提高腫瘤局部放射治療劑量，降低正常組織放射劑量［2-3］。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是一種新興的局部治療腫瘤的微創(chuàng)技術。本研究采用3D-CRT聯(lián)合HIFU治療老年性前列腺癌，療效報道如下。

1 資料和方法

1.1 患者資料

選擇本院2004年1月—2009年12月在超聲引導下行前列腺穿刺活檢，確診為前列腺腫瘤患者95例，年齡65～86歲，平均75.5歲，卡氏評分70分以上。前列腺癌Gleason分級：2～4級36例，5～6級42例，7級14例，8～10級3例。根據Jewett分期：B期48例，C期42，D期5例。所有患者均不能耐受或拒絕根治性前列腺切除術及盆腔淋巴結清掃術，而行雙側睪丸去勢術，且術后未行化療，但常規(guī)口服抗雄激素藥物(氟他胺)治療。按信封法將患者隨機分為3D-CRT+HIFU組48例，3D-CRT組47例(表1)。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 The clinical comparisons of two groups

1.2 治療方法

1.2.1 3D-CRT+HIFU組治療方法

3D-CRT+HIFU組先采用15 MV X線3D-CRT?；颊哐雠P位，雙手交叉抱頭，真空體模固定體位。行CT模擬定位掃描后，將CT重建圖像輸入三維治療計劃系統(tǒng)。采用Pinnacle3計劃系統(tǒng)設計照射計劃。臨床靶體積(clinical target volume，CTV)包括前列腺、精囊及外放1 cm范圍。計劃靶體積(plan target volume，PTV)為CTV外放1 cm，采用4～6個野進行適形治療。3D-CRT計劃優(yōu)化通過劑量體積直方圖(DVH)進行。90%的等劑量曲線包括CTV，PTV內部劑量差異<5%。每次2 Gy，1次/天，5天/周，總劑量為TD 60 Gy/30 Fx。放射治療15次后，每日同步采用體外超聲聚焦熱療方式經會陰治療5次。治療時取坐位，根據定位超聲掃描圖像選擇治療范圍，包括整個前列腺進行擴大聚焦治療。

1.2.2 3D-CRT組治療方法

3D-CRT組采用15 MV X線3D-CRT?？倓┝繛門D(66～72) Gy/(33～36) Fx。放射治療技術同3D-CRT+HIFU組。

1.2.3 療效評定標準

治療前及治療后3個月作前列腺CT或彩超檢查。按世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤近期療效標準評價腫瘤退縮情況：完全緩解(CR)為腫瘤完全消退并至少維持4周以上，無新病灶出現；部分緩解(PR)為腫瘤消退≥50%，至少維持4周，無新病灶出現；無變化(NC)為腫瘤消退<50%或增大<25%；進展(PD)為腫瘤增大>25%或出現新病灶。以CR+PR為有效。

治療前及治療后3個月檢查外周血PSA、fPSA、T淋巴細胞亞群和NK細胞。 2年內每隔3個月行全身檢查，2年以后每6個月檢查1次。

1.2.4 不良反應

治療期間根據美國腫瘤放射治療協(xié)會(RTOG)的標準詳細評價兩組不良反應。放射性膀胱炎0級：無變化；I級：排尿頻繁或夜尿為治療前的2倍，無需用藥；Ⅱ級：排尿困難、尿急，膀胱痙攣需局部用麻醉藥；Ⅲ級：尿頻伴尿急和夜尿，排尿困難，盆腔痛或膀胱痙攣，需定時頻繁給予麻醉劑，肉眼血尿伴或不伴血塊；Ⅳ級：血尿需輸血，急性膀胱梗阻。放射性直腸炎0級：無變化；I級：排便次數增加或排便習慣改變，無需用藥；Ⅱ級：腹瀉需用抗副交感神經藥，直腸或腹部疼痛需用鎮(zhèn)痛藥；Ⅲ級：腹瀉需腸胃外支持，腹部膨脹(平片示腸管擴張)；Ⅳ級：急性或亞急性腸梗阻，瘺或穿孔，胃腸道出血需輸血，腹痛或里急后重需置管減壓，或腸扭轉。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0軟件，計量資料比較采用秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；P<0.01為差異有顯著的統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 療效

95例患者均完成治療及隨訪。隨訪時間為12～72個月，中位隨訪時間為48個月。3D-CRT+HIFU組中CR+PR 45例(94%)；3D-CRT組中CR+PR 36例(77%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.54，P<0.05，表2)。

表2 兩組療效比較Tab.2 The comparisons of effect between two groups(n)

2.2 治療前后血PSA及fPSA變化

兩組患者治療前后血PSA及fPSA指標差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05，表3)。

表3 治療前后血PSA及fPSA指標變化Tab.3 Changes in blood PSAand fPSA after treatment(ng/mL)

2.3 治療前后T淋巴細胞亞群及NK細胞變化

3D-CRT+HIFU組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞治療后顯著升高，治療前后差異有顯著統(tǒng)計學意義 (P<0.01)，3D-CRT組治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表4)。

表4 治療前后免疫功能指標變化Tab.4 Changes in T cell subsets and NK cells after treatment

2.4 急性不良反應

自治療開始的90 d內，兩組患者均出現不同程度的不良反應，但可耐受，無一例中斷治療。與3D-CRT組相比，3D-CRT+HIFU組血細胞減少、放射性直腸炎和膀胱炎等Ⅱ級以上急性不良反應減少，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)，但泌尿生殖道Ⅱ級以上急性不良反應較3D-CRT組增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表5)。

表5 兩組急性不良反應比較Tab.5 Adverse reactions of the 2 groups

3 討 論

前列腺癌在歐美國家60歲以上男性中的發(fā)病率高達75/10萬，我國北京、上海、廣州等大城市的發(fā)病率約為5/10萬，且近年發(fā)病率有明顯升高的趨勢［1-2］。傳統(tǒng)治療手段包括手術、放療、化療及內分泌治療等。對于早期前列腺癌患者，根治性前列腺切除術可以取得5～10年生存期，但有一定的手術并發(fā)癥和死亡風險。

3D-CRT技術的開展，能提高前列腺癌患者生存率，降低局部復發(fā)率，且照射劑量與腫瘤生存呈線性關系。本研究結果顯示，單純3D-CRT能使前列腺腫瘤區(qū)域獲得較滿意的劑量分布，并減少正常組織的照射劑量和照射體積。由于本研究均為高齡患者，為提高生存質量，采用的放療中位劑量只有70 Gy，局部控制率達77%，與國內文獻報道前列腺癌局部無復發(fā)率的相似率達65%～97%［2-4］。

本研究結果顯示，單純3D-CRT治療前列腺癌，局部未控制率達23%，可能與前列腺癌細胞處于S期細胞或乏氧細胞，對放射治療敏感性較低有關。前列腺癌細胞在放射治療中類似于晚反應組織，α/β值為1.5，也成為前列腺癌放射治療后局部復發(fā)的原因之一。

細胞周期動力學研究顯示，放療和熱療同時應用，可使處于M期、S期及G期的細胞停止時間明顯延長，原先處于靜止期細胞進入細胞周期，從而增強放療效果［5-6］。HIFU能選擇性抑制DNA合成，直接殺傷處于S期的腫瘤細胞或阻止細胞進入S期。前列腺癌對放射治療耐受的腫瘤細胞主要是S期細胞和乏氧細胞，而其對熱療具有高度敏感性［7］。3D-CRT聯(lián)合HIFU治療前列腺癌有互補不足的作用。HIFU熱療可以增加前列腺腫瘤周圍部分細胞的氧合量，提高放射治療對腫瘤細胞殺傷作用；除此之外，HIFU熱療還可以抑制腫瘤細胞放射損傷的修復作用。李鼎九等［8］的研究結果顯示，熱療能抑制放射治療所致的前列腺癌細胞SLD和PLD的修復。Maluta等［9］用適形放療聯(lián)合熱療治療144例局部晚期前列腺癌患者，結果5年總生存率為87%，5年無生化指標復發(fā)生存率為49%。

近年來，隨著基礎研究的深入，人們對HIFU治療腫瘤的效應認識更全面［10］。Yang等［11］發(fā)現，HIFU治療能提高機體對腫瘤的特異性和非特異性免疫能力，在腫瘤原發(fā)灶消退的同時，遠處轉移灶也發(fā)生消退。Rosberger等［12］發(fā)現熱療后，CD4+/CD8+比值可發(fā)生逆轉。隨著腫瘤細胞被破壞，被抑制的機體免疫功能有所恢復，與本研究結果相似。

前列腺癌患者通過綜合治療后，仍可以存活較長時間。本研究2年隨訪資料顯示，3D-CRT+HIFU組遠處轉移率為18%，3D-CRT組為20%。因此，在選擇治療方案時，應從延長患者生存時間和提高生活質量為目的考慮。如單純采用高劑量(中位劑量70 Gy)放射殺滅腫瘤細胞，難免造成周圍正常組織損傷。本研究急性不良反應發(fā)生率與國內外文獻報道相似［13-15］。

總之，3D-CRT聯(lián)合HIFU治療老年性前列腺癌，能提高腫瘤局部控制率，升高患者機體免疫細胞，并顯著減少急性不良反應，是治療失去手術指征的老年性前列腺癌的有效方法，遠期療效還有待進一步隨訪。

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