早期應(yīng)用他汀類藥對(duì)膿毒癥患者炎性因子及預(yù)后的影響

王愛田，高景利，李曉嵐，馬宇杰，闞志生，陳朔華（華北煤炭醫(yī)學(xué)院附屬開灤醫(yī)院ICU，唐山市 063000）

膿毒癥是臨床常見的多發(fā)危重疾病，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克和多臟器功能衰竭綜合征（MODS）[1]。膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）內(nèi)主要的死亡原因，其死亡率高達(dá)50%～90%。近年來，他汀類藥的非降脂作用受到很多學(xué)者的關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究表明，他汀類藥具有較強(qiáng)的抗炎功效，能夠抑制許多炎癥因子的表達(dá)。本研究采用前瞻性研究，觀察在膿毒癥的治療過程中早期已應(yīng)用他汀類藥治療的患者與未應(yīng)用過他汀類藥的患者其血中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的變化及預(yù)后的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇我院2007年1月－2010年7月ICU收治的膿毒癥患者86例，男性62例，女性24例，平均年齡（65.3±13.1）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥40歲，有明確的細(xì)菌學(xué)感染（臨床、放射或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)）。膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2001年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP/SCCM）會(huì)議的定義[2]，即患者有明確的感染灶，伴有如下表現(xiàn)2項(xiàng)以上者：（1）體溫＞38℃或＜36 ℃；（2）心率＞90次/min；（3）呼吸頻率＞20次/min，或二氧化碳分壓（PCO2）＜4.3 kPa；（4）血白細(xì)胞＞12×109·L－1或＜4×109·L－1，或幼稚型細(xì)胞＞10%。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜40歲，急性冠脈綜合征、急性心源性肺水腫、孕婦、惡性腫瘤患者。按是否應(yīng)用過他汀類藥分為非他汀組44例和他汀組42例。他汀組因其基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、高血脂、冠心病、糖尿病等）在入選之前已應(yīng)用他汀類藥（如氟伐他汀、阿托伐他汀等，按常規(guī)劑量服用40 mg，每晚服用1次），療程4周以上。2組年齡、性別、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ評(píng)分）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information between two group（s±s ）

表1 2組一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information between two group（s±s ）

APACHEⅡ評(píng)分/分23.7±6.5 24.4±6.3 t＝0.507＞0.05組別非他汀組他汀組統(tǒng)計(jì)值P n 性別男31 30 χ2＝0.010＞0.05女44 42 13 12年齡/歲64.8±11.6 65.1±12.5 t＝0.115＞0.05

1.2 研究方法

患者診斷膿毒癥即開始監(jiān)測(cè)生命體征變化，給予早期目標(biāo)性血流動(dòng)力學(xué)支持，開通靜脈補(bǔ)液通路，部分患者實(shí)施中心靜脈插管，維持循環(huán)功能，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓及中心靜脈壓（CVP）。積極的液體復(fù)蘇，以維持有效血壓及尿量；低血壓不能糾正者，應(yīng)用血管活性藥。對(duì)所有患者在液體復(fù)蘇的同時(shí)，積極行相關(guān)檢查，明確感染原因，必要時(shí)盡早手術(shù)，給予呼吸支持，抗炎、抑酸、控制血糖等其他基礎(chǔ)治療。觀察2組治療前、后臨床癥狀和體征變化，同時(shí)測(cè)定治療前及治療后28 d血TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，不足28 d死亡者，采取最后一天血標(biāo)本并送檢。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法

記錄患者機(jī)械通氣時(shí)間，統(tǒng)計(jì)28 d死亡率。所有研究對(duì)象于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，低溫3 000 r·min－1離心，分離血清，儲(chǔ)存于－70℃冰箱備用，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)TNF-α、IL-6，試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。另采靜脈血2 mL，分離血清后化驗(yàn)室應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定hs-CRP。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用t或χ2檢驗(yàn)，治療前、后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前、后TNF-α 、IL-6、hs-CRP水平的變化

非他汀組與他汀組治療前血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為0.425、0.151、0.535，P＞0.05）。非他汀組與他汀組治療后28 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平變化較本組治療前明顯降低（t值分別為6.362、4.389、6.362、7.781、7.531、9.206，P＜0.01），其中他汀組下降更明顯（t值分別為5.344、4.194、3.919，P＜0.01），見表2。

表2 2組治療前、后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the levels of TNF-α ，IL-6 and hs-CRPbefore and after treatment between two group（s±s ）

表2 2組治療前、后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the levels of TNF-α ，IL-6 and hs-CRPbefore and after treatment between two group（s±s ）

與本組治療前比較：＊P＜0.01；與非他汀組治療后比較：＃P＜0.01compared with before treatment：＊P＜0.01；compared with nonstatin group after treatment：＃P＜0.01

組別非他汀組（n＝44）他汀組（n＝42）hs-CRP/mg·L-1 26.48±8.73 16.71±5.25＊27.53±9.48 12.48±4.73＊＃治療前治療后治療前治療后TNF-α/pg·mL-1 49.24±17.47 36.46±10.53＊47.68±16.49 25.34±8.62＊＃IL-6/pg·mL-1 178.5±52.4 135.4±38.7＊180.3±58.2 103.4±31.5＊＃

2.2 2組機(jī)械通氣時(shí)間及28 d死亡率比較

他汀組機(jī)械通氣時(shí)間及28 d死亡率低于非他汀組（P＜0.05），見表3。

表3 2組機(jī)械通氣時(shí)間及28 d死亡率比較（±s）Tab 3 Comparison of mechanical ventilation time and 28-day mortality between two group（s±s ）

表3 2組機(jī)械通氣時(shí)間及28 d死亡率比較（±s）Tab 3 Comparison of mechanical ventilation time and 28-day mortality between two group（s±s ）

與非他汀組比較：＊P＜0.05compared with the non-statin group：＊P＜0.05

組別非他汀組他汀組t或χ2 n 44 42機(jī)械通氣時(shí)間/d 10.18±3.63 6.25±1.79＊6.32 28 d死亡/（n，%）17（38.6）8（19.0＊）3.999

3 討論

近年研究表明，他汀類藥不僅具有降脂作用，還具有改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定粥樣斑塊、影響凝血機(jī)制等一系列降脂外作用。Thomsen[3]等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性連續(xù)觀察研究，入選住院治療的菌血癥患者5 353例，提前使用和未使用他汀類藥患者0～30 d的死亡率分別為20.0%、21.6%；對(duì)幸存者31～180 d的死亡率進(jìn)行觀察，提前使用和未使用他汀類藥的患者死亡率分別為8.4%、17.5%。提示，他汀類藥與菌血癥感染31～180 d的死亡率密切相關(guān)，對(duì)降低此期的死亡率可能有一定作用。

膿毒癥時(shí)激活的單核細(xì)胞等大量釋放TNF-α，TNF-α在早期即顯著升高，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷或血栓形成，提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)過氧化物陰離子的產(chǎn)生，對(duì)血管內(nèi)皮的粘附因子如ICAM-1有上調(diào)作用，造成毛細(xì)血管滲漏和組織損傷。TNF-α還可通過激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)IL-1β、IL-6等二級(jí)炎癥介質(zhì)的合成，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致全身代謝亢進(jìn)、微血管損傷、血流動(dòng)力學(xué)障礙，最終導(dǎo)致MODS。CRP是肝臟合成的急性反應(yīng)蛋白，是機(jī)體炎癥狀態(tài)的一個(gè)敏感指標(biāo)。促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6能刺激肝細(xì)胞合成并釋放CRP，其中以IL-6的作用最為重要[4]。普伐他汀可通過抑制炎性因子CRP、TNF-α的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，改善腎功能[5]。對(duì)嚴(yán)重感染的患者，其血中IL-6、hs-CRP持續(xù)升高提示預(yù)后不良。因此，監(jiān)測(cè)血中炎性因子水平可以反映膿毒癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后。

本研究結(jié)果表明，膿毒癥患者治療前炎性因子TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均高于治療后，說明急性期炎性反應(yīng)強(qiáng)烈，早期應(yīng)用他汀類藥組的TNF-α、IL-6及hs-CRP水平較非他汀組低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明他汀類藥具有一定的抗炎作用。其機(jī)制可能與他汀類藥降低T細(xì)胞的活性、減少抗原提呈細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ類分子的表達(dá)、減少外周血單核細(xì)胞趨化因子的合成、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集、抗炎及降低血漿C反應(yīng)蛋白活性、增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力等作用有關(guān)[6，7]。本研究發(fā)現(xiàn)，他汀組機(jī)械通氣時(shí)間及28 d死亡率明顯低于非他汀組，說明早期應(yīng)用他汀類藥對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后有一定改善作用，為膿毒癥患者臨床應(yīng)用他汀類藥提供了依據(jù)。這一結(jié)果與Dobesh等[8]研究結(jié)果相一致。

目前，他汀類藥治療膿毒癥的確切機(jī)制、用藥時(shí)機(jī)及劑量尚不明確。是否所有他汀類藥都具有抗炎效應(yīng)，他汀類藥降低CRP和降低血漿膽固醇哪個(gè)更重要也不明確，還需進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

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