TACE 聯(lián)合沙利度胺治療中晚期肝癌44例療效觀察

杜 江 尹會友 陳寶文

（安徽六安市霍丘一院，安徽 六安 237400）

肝癌是較常見的消化道惡性腫瘤，其如果失去手術(shù)機會（即中晚期肝癌），肝動脈栓塞化療（TACE）是其較好治療方法之一，可在不同程度上改善生活質(zhì)量，延長生存期，但TACE治療后常常出現(xiàn)骨髓抑制、乏力、發(fā)熱、肝功損害等副反應，而且腫瘤周邊常有新生血管形成，側(cè)支循環(huán)建立等，造成腫瘤轉(zhuǎn)移與復發(fā)，且5年生存率較低。為此我們在TACE 治療的同時予沙利度胺口服，發(fā)現(xiàn)其可以通過降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 的分泌，抑制腫瘤周邊新生血管形成，從而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移與復發(fā)，延長患者無病進展期（PFS）與總生存期（OS），降低AFP指數(shù)，現(xiàn)終結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我科2009年1月至2011年6月收治確診為中晚肝癌的患者44例，其中男性23例，女性11例，年齡為25～75歲，平均56.51歲。44位患者被隨機分為兩組，治療組23例，對照組21例，他們在很多方面（如腫瘤分期、有無手術(shù)、初治復治等）均具有可比性（P＞0.05），見表1。

1.2 入組標準

按照原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準[1]（第八屆全國肝癌學術(shù)會議上正式通過的）：AFP＜400μg/L且經(jīng)過病理學或細胞學診斷確診，失去手術(shù)時機初治或復發(fā)患者，肝功能ChildA，B級，年齡25～75周歲，臨床病灶可測量的患者，距末次治療時間1個月，預計生存期超過3個月，KPS≥60分，無其他惡性腫瘤病史。

1.3 排除標準

肝功能嚴重障礙或合并嚴重黃疸，全身廣泛轉(zhuǎn)移，腫瘤體積超過肝臟的70%以上，門脈高壓及門脈主干被癌栓完全阻塞側(cè)支血管少，有心、肺、腎、大量腹水、糖尿病、全身狀況差或惡液質(zhì)，嚴重感染或中性粒細胞減少，有活動性感染，對沙利度胺過敏者，及其他（我們認為）不宜參加試驗的情形，主動要求退出者，介入治療后Ⅱ期手術(shù)切除者，口服沙利度胺1個月內(nèi)出現(xiàn)嚴重不良反應且無法耐受者，失訪者。

1.4 方法

治療組在TACE基礎上加服沙利度胺，劑量200mg，qn，最長服藥20個月。對照組僅行TACE治療。進行3次以上TACE。每次TACE前，皆行超聲、CT等檢查了解病灶大小及范圍，同時監(jiān)測肝腎功能及AFP，并作生存分析。

1.5 觀察指標

觀察患者的無病進展期（PFS）、總生存期（OS），血甲胎蛋白（AFP） 的變化以及臨床不良反應。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后

無病進展期（PFS），總生存期（OS），血清AFP 值變化比較見表1。結(jié)果示兩組治療后，治療組和對照組的PFS、OS、AFP下降指數(shù)有明顯差別，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組比較表

2.2 不良反應

治療組較對照組明顯增加的不良反應主要有口干，皮疹、便秘及嗜睡，均為1、2級，經(jīng)對癥處理或減藥后可緩解。其他副反應未見明顯增加。

3 討 論

目前對于不能手術(shù)的中晚期肝癌患者，常用TACE治療，其是經(jīng)導管向腫瘤供血血管內(nèi)注入化療藥物及碘化油等栓塞劑，即在阻斷腫瘤血供的同時發(fā)揮化療藥物的作用，使腫瘤供血血管內(nèi)皮細胞缺乏營養(yǎng)和氧而死亡。但栓塞劑只能到達較細的血管分支，微血管網(wǎng)則無法到達，且微血管網(wǎng)又可形成較多的側(cè)支血管，使少數(shù)腫瘤病灶反而增大，甚而發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。另一方面TACE術(shù)后組織缺血、缺氧可誘導缺氧誘導因子的表達，加速VEGF基因轉(zhuǎn)錄，及其受體的表達，以致癌細胞和內(nèi)皮細胞之間相互影響，促進新生血管形成，使腫瘤微血管增生，進而導致腫瘤組織周邊側(cè)支循環(huán)的再形成，降低栓塞效果，甚而使腫瘤快速復發(fā)及增長。

沙利度胺（TLD）是一老藥，1961年因存在嚴重的胚胎致畸作用被禁止在臨床應用[3]，近年來對其在抗腫瘤方面的研究較多，學者們發(fā)現(xiàn)TLD可抑制VEGF和成纖維細胞生長因子產(chǎn)生，從而抑制腫瘤新生血管的形成[4]，對抗腫瘤生長。

我們考慮到介入治療后的腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移跟腫瘤的新血管生成是密切相關(guān)的。如果能找到一種抑制腫瘤新血管生成的治療方法與我們現(xiàn)有的介入治療相結(jié)合，可能會彌補單純栓塞化療的不足，使療效得以改善，延長生存期，普通患者又能接受。因此才選用沙利度胺聯(lián)合TACE做此觀察，結(jié)果表明：治療組血清AFP有明顯下降，而對照組血清AFP，雖也有下降，但兩組有顯著差異。治療組不僅PFS優(yōu)于對照組，而且OS也延長。驗證了郝明志等[5]“研究認為沙利度胺聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌可以延長患者中位生存期，降低腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)率，延長生存期”。同時我們也觀察到沙利度胺有皮疹、口干，嗜睡和便秘等副反應。皮疹予抗過敏治療能緩解；便秘一般予口服通便藥能緩解；對于嗜睡隨著使用時間的延長可減輕，也可通過劑量調(diào)整來解決。

近年來，隨著腫瘤分子生物學的進展，腫瘤藥物治療已由傳統(tǒng)的“全細胞毒殺”時代進展到目前的“靶向治療”新紀元[6]。近年來新的靶向治療藥物（如貝伐單抗聯(lián)合厄羅替尼）可能療效更好，但價格昂貴，普通患者應用困難。而沙利度胺價格較低，不良反應可耐受，與TACE聯(lián)合治療中晚期肝癌，能適當延長患者無PFS，OS，降低AFP指數(shù)，值得進一步探討。

[1]劉寶瑞,錢曉萍.臨床腫瘤學-基本理論與診療路徑[M].北京:科學出版社,2007: 242-243.

[2]陳振東,秦鳳展,秦叔逵.腫瘤微創(chuàng)治療及評價[M]//腫瘤學概論.北京:人民軍醫(yī)出版社,2006:205-206.

[3]江濱,陳書長.抗腫瘤藥物臨床應用指南[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2005:627-631.

[4]袁紅,張曉梅,劉凱鳳,等.沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2006,10(3):94-96.

[5]郝明志,林海瀾,陳強,等.沙利度胺聯(lián)合介入治療中晚期肝癌療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復,2007,14(6):546-547.

[6]孫燕,姚開泰,李金瀚.腫瘤綜合診療新進展[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2006.