鈉尿肽C型受體信號通路與心血管疾病*

徐娜娜，黃山英，柳子墨，賀 紅， 胡 琴

(國家教育部和衛(wèi)生部心血管重塑和功能研究重點實驗室，山東大學齊魯醫(yī)院心內科，山東 濟南 250012)

鈉尿肽家族(natriuretic peptides，NPs)主要包括心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)和C型鈉尿肽(C－typenatriuretic peptide，CNP)3類，新發(fā)現的還有曼巴蛇鈉尿肽、尿擴張素及在澳大利亞大班蛇毒液中的一類鈉尿肽樣肽類［1］。鈉尿肽激素在心血管、腎臟、內分泌系統(tǒng)中的作用研究比較清楚，其中在維持正常血壓及心血管功能中非常重要。而且鈉尿肽在心血管疾病如:心力衰竭、心肌梗死、中風、肺動脈高壓、左室肥厚和動脈粥樣硬化中也扮演著重要角色［2］。鈉尿肽激素結合3種細胞膜表面受體發(fā)揮生物學效應，它們分別是鈉尿肽A型受體(natriuretic peptide A receptor，NPR －A)、B型受體(natriuretic peptide B receptor，NPR－B)和C型受體(natriuretic peptide C receptor，NPR－C)。NPR－C最早被認為是無任何生理功能的鈉尿肽家族清除受體。近年發(fā)現NPR－C在心血管系統(tǒng)和其它器官中具有重要生理功能，NPR－C可偶聯(lián)抑制型異源三聚體的G蛋白(inhibitory heterotrimeric G protein，Gi)，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase，AC)活性，降低胞內環(huán)單磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的水平，激活磷脂酶 C(phospholipase C，PLC)［1］。大量證據表明NPR－C在心血管疾病的病理生理進程中也有潛在作用。本文就NPR－C介導的細胞信號轉導在心血管疾病中的作用做一綜述。

1 NPR－C結構和功能

鈉尿肽與NPR－A、NPR－B和NPR－C親和力不同:其中與NPR－A親和力為ANP≥BNP≥CNP，與NPR－B為CNP≥ANP≥BNP，與NPR－C為ANP≥CNP≥BNP［3］。NPR－A 與 NPR －B 為鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)受體，均含1個跨膜結構域和1個胞外結構域。NPR－A或NPR－B與鈉尿肽激素結合后，激活與受體偶聯(lián)的鳥苷酸環(huán)化酶活性，催化GTP轉化為cGMP，升高胞內cGMP水平發(fā)揮生物學效應。NPR－C基因位于5p14－p13［4］，廣泛分布于多種組織細胞，如心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞、動物脂肪、心臟、肺、腎臟、腎上腺、骨骼肌肉、大腦皮質、腦紋狀體、下丘腦、腎上腺、球狀帶、骨以及軟骨細胞［5］，以血管內皮細胞表達最多［6］。NPR －C 含有1個由約440個氨基酸殘基構成的跨膜域和1個短的由37個氨基酸殘基構成的胞內結構域(或稱尾部)［7］。與NPR－A和 NPR－B不同，NPR－C為非偶聯(lián)受體，無鳥苷酸環(huán)化酶區(qū)域和激酶活性，對cGMP水平無直接作用。NPR－C主要功能是內化和去除循環(huán)中的鈉尿肽，通過改變循環(huán)鈉尿肽水平間接調節(jié)鳥苷酸環(huán)化酶活性以及細胞內cGMP的水平。據此推測NPR－C功能異常主要影響血清鈉尿肽水平，但研究發(fā)現NPR－C還與鈉尿肽的生物學功能有關。NPR－C對AC/cAMP通路有負性調控作用。

2 NPR－C細胞內信號轉導機制

鈉尿肽通過NPR－A及NPR－B信號調節(jié)鳥苷酸環(huán)化酶活性和cGMP信號通路。采用ANP環(huán)缺失類似物cANP作為NPR－C受體特異性興奮劑，研究表明cANP可通過NPR－C抑制腺苷酸環(huán)化酶活性及其下游信號通路［6］。有報道cANP濃度依賴性地抑制乳鼠心房和心室肌細胞腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低新生小鼠心肌細胞內cAMP水平［6］。研究發(fā)現NPR－C與cAMP的偶聯(lián)過程受Gi蛋白調節(jié)，Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶活性［3］。與傳統(tǒng)G蛋白偶聯(lián)受體不同，NPR－C不含有7次跨膜結構域。采用與NPR－C胞內域37個氨基酸序列一致的合成型多肽研究證實NPR－C胞內域可直接激活Gi［7］。Murthy等［8］發(fā)現NPR－C胞內37個氨基酸組成的4個區(qū)域與Gi激動序列有相同點，模擬這4個區(qū)域合成的短肽可顯著抑制大鼠心臟和血管平滑肌細胞腺苷酸環(huán)化酶活性，其抑制作用與ANP和cANP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用相似，且該作用可被腺苷酸環(huán)化酶激動劑(如百日咳毒素)所拮抗。因此由37個氨基酸組成的NPR－C胞內域含有1個功能性Gi激動序列，該序列可通過Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，并且是通過Gi蛋白的α亞基調控。而且NPRC受體還通過Gi蛋白的βγ亞基活化磷脂酶C的β亞型(PLCβ)，且二者之間存在著交互調節(jié)［9］?？傊?，NPR－C胞內域含有特殊的Gi蛋白激動區(qū)域(為R469 － R485 氨基酸序列［8］)，這對于活化 Gi、抑制AC活性和激活PLCβ信號通路非常重要，見圖1。

Figure 1.Schematic description of the intracellular mechanisms activated by NPR － C stimulation.The direct effects(continuous lines)possibly exerted on main target tissues and the consequent potential contribution to pathological phenotypes.The concomitant contributory role of NPR－C－dependent NP clearance(dashed lines)on determination of the final disease outcome is also highlighted for each target tissue［6］.圖1 NPR－C介導的細胞信號轉導通路

3 NPR－C信號通路在心血管系統(tǒng)中的作用

3.1 NPR－C信號通路在心肌細胞中的作用 電生理技術揭示CNP和cANP通過NPR－C通路選擇性抑制牛蛙心房肌細胞L－型鈣離子通道(Ica，L)，而內向離子流(如:鉀離子流)無變化［10］。在哺乳動物非起搏心肌細胞也有類似作用。CNP和cANP顯著減少異丙腎上腺素刺激小鼠心室肌細胞內Ica，L的電壓［10］。已知離體小鼠竇房結心肌細胞存在數種cAMP敏感離子通道，如 Ica，L和超極化激活的 If通道［11］。CNP 和 cANP 對 Ica，L的抑制程度大于 50%，但對If卻無作用。應用模擬NPR－C的17個氨基酸序列(R469－R485)組成的Gi活化劑，發(fā)現作用類似于 CNP和 cANP對Ica，L的作用［11］。但研究發(fā)現NPR－C調節(jié)的腺苷酸環(huán)化酶/cAMP在小鼠竇房結心肌細胞的作用是不同的(不同的激素激活不同的cAMP域)，這部分取決于細胞分子行為和位置，包括磷酸二酯酶、磷脂酶和蛋白激酶A錨定蛋白的作用［12］。此外，cANP通過 NPR－C減弱異丙腎上腺素誘導的離體灌注小鼠心率增快，這與NPR－C激活后房室傳導減慢有關［13］。但CNP－NPR－C在小鼠竇房結心肌細胞中不同作用的分子機制尚不完全清楚。

3.2 NPR－C信號通路在成纖維細胞中的作用 哺乳動物心臟成纖維細胞能合成和分泌細胞外基質蛋白(Ⅰ型和Ⅱ型膠原)、基質金屬蛋白酶及各種激素，如:BNP和 CNP，并能表達3種鈉尿肽受體［14］。病理條件下成纖維細胞異常增生和膠原過度沉積可導致心肌僵硬度增加及心臟舒張功能障礙。鈉尿肽作為旁分泌因子，在心臟成纖維細胞中發(fā)揮抗纖維化和抗增殖作用［14］。鈉尿肽的抗纖維化作用最早認為與NPR－A和NPR－B受體關系密切，最近研究表明BNP的抗成纖維細胞增殖的作用不會被HS－142－1(一種選擇性的NPR－A和NPR－B受體的拮抗劑)干擾，但可被cANP對抗，這說明NPR－C既有調節(jié)成纖維細胞增殖作用。而且NPR－C參與到CNP依賴的心肌肥厚作用中，最近研究表明CNP/NPRC/Gi/PLC途徑在心臟重塑中可能有直接作用，有待進一步研究［15］。而且NPR－C與平滑肌細胞增殖有關［1］。此外CNP通過NPR－C受體激活Gi蛋白，刺激心臟成纖維細胞中一種非選擇性的陽離子電流，該電流部分由瞬時感受器電位通道(transient receptor potential，TRPC)調節(jié)［16］，見圖 2。

Figure 2.Schematic representation of the effects of CNP，acting via the NPR － C receptor，on cardiac myocytes and fibroblasts［1］.圖2 NPR－C受體信號在平滑肌細胞和成纖維細胞中的電生理作用

3.3 NPR－C信號轉導在血管細胞中的作用 在無NO和前列環(huán)素作用下，乙酰膽堿刺激一種內皮依賴因子釋放，引起血管平滑肌超極化和舒張，該因子被命名為EDHF，但其本質至今仍不清楚。鈉尿肽在血管內皮細胞中高表達，鈉尿肽受體位于相鄰的血管平滑肌細胞。儲存于內皮細胞的CNP是一種強烈的血管舒張劑，可通過超極化平滑肌細胞造成血管舒張［17］。在腸系膜動脈中，乙酰膽堿和CNP對腸系膜血管平滑肌產生相同的超極化作用，且可被EDHF抑制劑所減弱。CNP和乙酰膽堿的這些作用也可被百日咳毒素減弱，這一作用受Gi調控，說明NPR－C參與其中。而且內皮剝脫不影響CNP發(fā)揮作用，說明CNP可直接作用于平滑肌細胞［18］。CNP、cANP和乙酰膽堿的平滑肌舒張作用可被K離子通道阻滯劑－托肽品所對抗，推測CNP可能作為一個潛在的EDHF而結合NPR－C，激活Gi釋放Gi蛋白βγ亞基而活化K離子通道(屬內向離子流鉀通道家族)，導致血管平滑肌細胞超極化和舒張效應。而且乙酰膽堿可刺激血管內皮釋放CNP。上述結合乙酰膽堿引發(fā)的EDHF與CNP釋放反應證實CNP是生理相關性EDHF。選擇性NPR－C拮抗劑M372649可阻斷CNP的血管舒張活性，證實NPR－C介導的CNP在腸系膜動脈EDHF反應中所起的作用，上述作用在冠脈中也得到證實［19］。許多證據支持CNP通過NPR－C發(fā)揮上述內皮源性超極化作用，見圖3。此外還發(fā)現cANP和合成的NPR－C－Gi激動劑多肽通過MAPK和磷脂酰肌醇－3激酶(PI3K)而抑制血管平滑肌細胞增殖，并且調節(jié)ANP誘導的COX－2表達下調［20］。

4 NPR－C信號與心血管疾病的關系

NPR－C信號通路在心力衰竭的病理生理機制中扮演重要角色，NPR－C活化誘導ANP利用率和心臟功能下降［21］。但NPR－C信號通路與高血壓和動脈粥樣硬化的關系尚不完全清楚。

Figure 3.Schematic representation of the mechanism by which CNP，acting via the NPR －C receptor，can function as an endothelium－derived hyperpolarizing factor(EDHF).The working hypothesis is that CNP is released from endothelial cells and then binds to NPRC on vascular smooth muscle cells.βγ subunits of the Gi protein is then released and activate an inwardly rectifying K+channel of the GIRK family.The K+efflux hyperpolarizes the cell and elicits a relaxation response［1］.圖3 NPR－C介導的內皮源性超極化作用機制

4.1 高血壓 目前NPR－C信號通路在高血壓病中的作用存在爭議，大多數研究認為NPR－C具有保護血管和直接抗高血壓作用。NPR－C介導的CNP內皮源性超極化作用是其理論基礎［17］。研究發(fā)現鹽負荷影響NPR－C受體數量。鹽敏感Dahl大鼠鹽負荷后NPR－C受體數量顯著減少［22］;血管緊張素II、ANP、內皮素、乙酰膽堿干預后NPR－C受體數量選擇性減少［23］。但在壓力負荷誘發(fā)的高血壓模型中發(fā)現NPR－C的表達增加［24］。ANP和NPR－C相互作用是通過Gi蛋白活化鈣調蛋白和eNOS調節(jié)血壓［25］。與正常大鼠比較，自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)NPR－C功能失常引發(fā)NO利用率減少以維持SHR的高血壓狀態(tài)［26］。但上述作用與NPR－C基因敲除小鼠模型結論不一致，而后者血壓水平較低。可能的解釋是由于該模型局部ANP清除減少 。分析NPR－C在SHR的分布特點發(fā)現NPR－C在腎臟濃度遠高于正常對照大鼠。這說明腎臟局部ANP減少有助于維持SHR的高血壓狀態(tài)。因此NPR－C對血壓的調節(jié)作用還與其受體數量和組織分布有關［7］。此外，de Andrade等［27］首次發(fā)現肥胖相關性高血壓和心肌肥厚雌性大鼠的動物脂肪和腎臟中有大量NPR－C表達，但ANP合成減少，這與肥胖相關的心肌肥厚有顯著相關，且與收縮壓變化一致。

4.2 冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死 研究證實NPR－C信號通路抑制心肌缺血再灌注損傷。用CNP或cANP預處理大鼠心臟后冠狀動脈灌注壓及左室舒張壓維持在缺血前的水平，梗死范圍降低50%，這種心臟保護作用與舒張冠脈有關［17］。因此NPR－C受體介導的CNP可顯著改善心肌再灌注損傷并優(yōu)化代謝。對體外培養(yǎng)的人內皮細胞進行ANP分子突變，發(fā)現NPR－C有抗增殖作用(未發(fā)表)。進一步研究發(fā)現在血管損傷的新生內膜以及狹窄處NPR－C高表達［23］。人類 PCI術后1－9月血管NPR－C也高表達。免疫組化和熒光染色發(fā)現NPR－C定位表達在AS斑塊近腔面和平滑肌細胞上。目前研究認為NPR－C調節(jié)PCI術后新生內膜的生成［28］。但NPR－C在AS病變進程中的作用尚不清楚。

近年研究發(fā)現冠心病組患者心外膜脂肪組織NPR－C基因表達明顯高于非冠心病組，血清BNP含量低，但心外膜脂肪NPR－C基因表達上調在冠心病中所起的作用尚不清楚［29］。已知冠狀動脈外包繞著心外膜脂肪組織，這種密切的解剖關系提示兩者之間可能存在交互作用。研究證實鈉尿肽具有調節(jié)血流量和全身血壓及體外抗增殖作用，而且NPR－C信號通路參與其中。推測如果人體也存在這些現象，那么NPR－C可能是冠心病一個新的發(fā)病機制。但NPR－C上調表達的確切生理學作用需待研究。

4.3 NPR－C基因多態(tài)性與心血管疾病的關系 近年進行的病例對照隊列研究發(fā)現NPR－C基因多態(tài)性與人類疾病存在關聯(lián)。全基因組關聯(lián)研究證實NPR－C上游100 kb處SNP與北歐人群身高存在關聯(lián)，這說明NPR－C/CNP能夠調節(jié)人類骨骼生長和身高變異［30］。研究還發(fā)現NPR－C啟動子上A(－55)等位基因與腹型肥胖關聯(lián)，且攜帶C等位基因的肥胖人群具有更低的ANP水平和較高的收縮壓和平均血壓［31］。上述結果在日本人群也得到證實［32］。其它人群研究發(fā)現NPR－C啟動子上C(－55)與高血壓病陽性家族史密切關聯(lián)，進一步支持NPR－C基因在血壓調節(jié)中的作用［33］。最近在高加索人群中發(fā)現NPR－A/B/C基因多態(tài)性與冠狀動脈旁路移植術后患者發(fā)生左室功能不全的風險呈獨立相關［34］。

5 展望

NPR－C受體調節(jié)的細胞內信號轉導級聯(lián)反應逐漸成為研究熱點。盡管NPR－C曾經被認為是一種無任何生理功能的清除受體，但目前證實NPR－C功能性地連鎖于一種抑制型G蛋白(Gi)。在心臟和血管中通過Giα抑制AC活性并降低胞內cAMP的水平，通過 Giβγ激活 PLCβ。因此，NPR －C 除了它經典的清除作用外，還有功能上的重要意義。鈉尿肽C型受體信號通路與心血管疾病關系目前尚不完全清楚，尤其與動脈粥樣硬化的關系還有待進一步闡明。

［1］Rose RA，Giles WR.Natriuretic peptide C receptor signalling in the heart and vasculature［J］.J Physiol，2008，586(2):353－366.

［2］Nishikimi T，Kuwahara K，Nakao K，et al.Current biochemistry，molecular biology，and clinical relevance of natriuretic peptides［J］.J Cardiol，2011，57(2):131 －140.

［3］Potter LR，Abbey－ Hosch S，Dickey DM，et al.Natriuretic peptides，their receptors，and cyclic guanosine monophosphate － dependent signaling functions［J］.Endocrine Rev，2006，27(1):47－72.

［4］Saulnier PJ，Roussel R，Halimi JM，et al.Impact of natriuretic peptide clearance receptor(NPR3)gene variants on blood pressure in type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2011，34(5):1199－1204.

［5］Anand－Srivastava MB.Natriuretic peptide receptor－ C signalling and regulation［J］.Peptides，2005，26(60):1044－1059.

［6］Rubattu S，Sciarretta S，Morriello A，et al.NPR －C:a component of the natriuretic peptide family with implications in human diseases［J］.J Mol Med，2010，88(9):889－897.

［7］Anand－Srivastava MB，Sehl PD，Lowe DG.Cytoplasmic domain of natriuretic peptide receptor－C inhibits adenylyl cyclase.Involvement of a pertussistoxin－sensitive G protein［J］.J Biol Chem，1996，271(32):19324－19329.

［8］Murthy KS，Makhlouf GM.Identification of the G protein－activating domain of the natriuretic peptide clearance receptor(NPR －C)［J］.J Biol Chem，1999，274(25):17587－17592.

［9］Mouawad R，Li Y，Anand－Srivastava MB.Atrial natriuretic peptide－C receptor－induced attenuation of adenylyl cyclase signalling activates phosphatidylinositol turnover in A10 vascular smooth muscle cells［J］.Mol Pharmacol，2004，65(40):917－924.

［10］Rose RA，Lomax AE，Giles WR.Inhibition of L－type Ca2+current by C－type natriuretic peptide in bullfrog atrial myocytes:an NPR － C － mediated effect［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285(6):H2454 －H2462.

［11］Accili EA，Proenza C，Baruscotti M，et al.From funny current to HCN channels:20 years of excitation［J］.News Physiol Sci，2002，17(1):32 －37.

［12］Wong W，Scott JD.AKAP signalling complexes:focal points in space and time［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2004，5(12):959－970.

［13］Rose RA，Lomax AE，Kondo CS，et al.Effects of C －type natriuretic peptide on ionic currents in mouse sinoatrial node:a role for the NPR － C receptor［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2004，286(5):H1970 － H1977.

［14］Huntley BK，Sandberg SM，Noser JA，et al.BNP－induced activation of cGMP in human cardiac fibroblasts:Interactions with fibronectin and natriuretic peptide receptors［J］.J Cell Physiol，2006，209(3):943 －949.

［15］Calvieri C，Rubattu U，Volpe M.Molecular mechanisms underlying cardiac antihypertrophic and antifibrotic effects of natriuretic peptides［J］.J Mol Med(Berl)，2011，Aug 9.［Epub ahead of print］

［16］Zufall F，Ukhanov K，Lucas P，et al.Neurobiology of TRPC2:from gene to behavior［J］.Pflugers Arch，2005，451(1):61－71.

［17］Sellitti DF，Koles N，Mendon?a MC.Regulation of C －type natriuretic peptide expression［J］.Peptides，2011，32(9):1964－1971.

［18］Chauhan SD，Nilsson H，Ahluwalia A，et al.Release of C－type natriuretic peptide accounts for the biological activity of endothelium － derived hyperpolarizing factor［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100(3):1426－1431.

［19］Hobbs A，Foster P，Prescott C，et al.Natriuretic peptide receptor－C regulates coronary blood flow and prevents myocardial ischemia/reperfusion injury:novel cardioprotective role for endothelium－derived C－type natriuretic peptide［J］.Circulation，2004，110(10):1231 －1235.

［20］Hashim S，Li Y，Anand－Srivastava MB.Small cytoplasmic domain peptides of natriuretic peptide receptor－C attenuate cell proliferation through Giα protein/MAP kinase/PI3 － kinase/AKT pathways［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，291(6):H3144 － H3153.

［21］Kuhn M，Voβ M，Mitko D，et al.Left ventricular assist device support reverses altered cardiac expression and function of natriuretic peptides and receptors in end－stage heart failure［J］.Cardiovasc Res，2004，64(2):308 －314.

［22］Nigase M，Ando K，Katafuchi T，et al.Role of natriuretic peptide receptor type C in Dahl salt－sensitive hypertensive rats［J］.Hypertension，1997，30(2Pt1):177 －183.

［23］Liu Y，Abendschein D，Woodard GE，et al.Molecular imaging of atherosclerotic plaque with(64)Cu－labeled natriuretic peptide and PET［J］.J Nucl Med，2010，51(1):85－91.

［24］Christoffersen TE，Aplin M，Strom CC，et al.Increased natriuretic peptide receptor A and C gene expression in rats with pressure － overload cardiac hypertrophy［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，290(4):H1635 －H1641.

［25］Costa MA，Elesgaray R，Balaszczuk AM，et al.Role of NPR－C natriuretic receptor in nitric oxide system activation induced by atrial natriuretic peptide［J］.Regul Pept，2006，135(1－2):63－68.

［26］Costa MA，Elesgaray R，Caniffi C，et al.Role of nitric oxide as a key mediator on cardiovascular actions of atrial natriuretic peptide in spontaneously hypertensive rats［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，298(3):H778 －H786.

［27］de Andrade EN，Gon?alves GK，de Oliveira TH，et al.Natriuretic peptide system:a link between fat mass and cardiac hypertrophy and hypertension in fat－fed female rats［J］.Regul Pept，2011，167(10):149 －155.

［28］Naruko T，Itoh A，Haze K，et al.C －type natriuretic peptide and natriuretic peptide receptors are expressed by smooth muscle cells in the neointima after percutaneous coronary intervention［J］.Atherosclerosis，2005，181(2):241－250.

［29］Shibasaki，Nishikimi，Mochizuki，et al.Greater expression of inflammatory cytokines，adrenomedullin，and natriuretic peptide receptor－C in epicardial adipose tissue in coronary artery disease［J］.Regul Peptides，2010，165(2－3):210－217.

［30］Estrada K，Krawczak M，Schreiber S，et al.A genomewide association study of northwestern Europeans involves the C－type natriuretic peptide signalling pathway in the etiology of human height variation［J］.Hum Mol Genet，2009，18(18):3516－3524.

［31］Sarzani R，Strazzullo P，Salvi F，et al.Natriuretic peptide clearance receptor alleles and susceptibility to abdominal adiposity［J］.Obes Res，2004，12(2):351 －356.

［32］Aoi N，Soma M，Nakayama T，et al.Variable number of tandem repeat of the 5'－flanking region of type－C human natriuretic peptide receptor gene influences blood pressure levels in obesity － associated hypertension［J］.Hypertens Res，2004，27(10):711 －716.

［33］Pitzalis MV，Sarzani R，Dessi－Fulgheri P，et al.Allelic variants of natriuretic peptide receptor genes are associated with family history of hypertension and cardiovascular phenotype［J］.J Hypertens，2003，21(8):1491 －1496.

［34］Fox AA，Collard CD，Shernan SK，et al.Natriuretic peptide system gene variants are associated with ventricular dysfunction after coronary artery bypass grafting［J］.Anesthesiology，2009，110(4):738－747.