重組人生長(zhǎng)激素對(duì)不同青春期特發(fā)性矮小癥療效研究

何 毅，鐘 燕，趙 莎，丁大為

(湖南省兒童醫(yī)院兒?？疲L(zhǎng)沙410007)

特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature，ISS)是一種病因不明的身材矮小疾病，目前認(rèn)為與促生長(zhǎng)激素釋放激素-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulinlike growth factor 1，IGF-1)內(nèi)分泌軸和SHOX基因有關(guān)［1］。目前最常用的治療ISS的藥物是生長(zhǎng)激素，可改善患兒生長(zhǎng)速度，不會(huì)導(dǎo)致兒童的青春期發(fā)育和骨成熟的提前［2，3］。然而，國(guó)內(nèi)外對(duì)重組人生長(zhǎng)激素治療ISS缺乏大樣本、長(zhǎng)期的臨床研究，且多集中在青春期前期ISS治療，對(duì)青春期各期的療效缺乏系統(tǒng)的研究［4，5］。本研究采用重組人生長(zhǎng)激素治療青春期不同時(shí)期的ISS患兒，比較臨床療效的差異，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2008年1月至2010年1月本院診治的青春期ISS患兒為研究對(duì)象。ISS的診斷標(biāo)準(zhǔn):①出生時(shí)身高和體質(zhì)量均正常;②身高低于同年齡和同性別正常身高均值2個(gè)SD或在第3百分位數(shù)以下;③身材勻稱;④無(wú)慢性器質(zhì)性疾病;⑤無(wú)嚴(yán)重的心理、情感障礙和攝食異常;⑥染色體檢查正常;⑦生長(zhǎng)速率稍偏慢;⑧生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn):生長(zhǎng)激素峰值 ＞10 μg/L。根據(jù)患兒年齡分為:①青春期前期組30例，男16例，女14例，年齡(11．5 ±1．1)歲;②青春期中期組30例，男15例，女15例，年齡(14．5 ±1．2)歲;③青春期后期組30例，男15例，女 15例，年齡(16．6±1．20)歲，本院檢查手腕及膝關(guān)節(jié)X線片，骨垢線未完全閉合，家長(zhǎng)要求治療。

1．2 治療方法 所有患兒睡前給予皮下注射重組人生長(zhǎng)激素0．15～0．20 U/kg，療程為6個(gè)月。

1．3 觀察指標(biāo) 患兒于治療前、治療后3個(gè)月和6個(gè)月分別檢測(cè)以下指標(biāo)。①生長(zhǎng)發(fā)育情況:身高、體質(zhì)量和生長(zhǎng)速率;②骨齡:采用左手X線片檢查，骨齡判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Greulich-Pyle骨齡圖譜法;③甲狀腺功能:檢測(cè)血總?cè)饧紫僭彼?、總甲狀腺素和促甲狀腺?④血糖，取血測(cè)空腹血糖;⑤血清IGF-1及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 生長(zhǎng)發(fā)育改變 三組ISS患兒治療后的身高、體質(zhì)量、生長(zhǎng)速度和骨齡較治療前增加，其中在生長(zhǎng)速度方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。青春后期組治療后的身高與治療前無(wú)明顯差異(P＞0．05)。青春期前期組ISS患兒治療后的生長(zhǎng)速度顯著高于青春期中期組和后期組患兒(P＜0．05)(表1)。

表1 三組ISS患兒治療前后生長(zhǎng)發(fā)育狀況

表2 三組ISS患兒治療前后血糖和甲狀腺功能狀況

2．2 血糖和甲狀腺功能 三組ISS患兒治療前后的血糖和甲狀腺功能均處于正常參考值范圍，且三組間血糖和甲狀腺功能無(wú)明顯差異(P＞0．05)(表2)。

2．3 血IGF-1和IGFBP-3改變 三組患兒治療后的血IGF-1和IGFBP-3濃度較治療前均顯著增加(P＜0．05)，其中青春前期組患兒改善程度顯著高于青春期中期組和后期組(P＜0．05)(表3)。

表3 三組ISS患兒治療前后血IGF-1和IGFBP-3狀況 (μg/mL)

3 討論

ISS患兒除生長(zhǎng)遲緩?fù)鉄o(wú)其他明顯異常，目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。ISS可能是生長(zhǎng)激素不敏感或受體發(fā)生基因突變，或生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白數(shù)量減少而不能正常發(fā)揮作用而引起。Rosenfeld等［6］研究表明，約25%的ISS患者存在IGF-1濃度降低，而部分患者IGF-1正?；蛏撸嬖贗GF-1抵抗或外源性生長(zhǎng)激素反應(yīng)性降低。此外，生長(zhǎng)激素或IGF-1基因突變導(dǎo)致不能合成正常生物功能的生長(zhǎng)激素或IGF-1，從而產(chǎn)生ISS。本研究表明，ISS患兒血IGF-1和IGFBP-3濃度低于正常兒童，說(shuō)明IGF-1及生長(zhǎng)激素改變與ISS發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

目前治療ISS最常用的藥物是生長(zhǎng)激素，此外，有學(xué)者嘗試生長(zhǎng)激素聯(lián)合促性腺激素激動(dòng)劑治療ISS，結(jié)果表明其能有效抑制青春期發(fā)育和骨骼成熟，保持生長(zhǎng)激素的促生長(zhǎng)速度，而不良反應(yīng)無(wú)明顯增加［7，8］。生長(zhǎng)激素治療 ISS的療效獲得眾多學(xué)者認(rèn)可，但在治療劑量上仍存在爭(zhēng)議，目前認(rèn)為治療劑量應(yīng)遵循個(gè)體化原則，我國(guó)學(xué)者推薦生長(zhǎng)激素的劑量為0．15 U/(kg·d)，療程至少為6 個(gè)月。候凌等［9］采用劑量為0．1 U/(kg·d)治療31例生長(zhǎng)激素缺乏癥兒童，生長(zhǎng)速度分別升至(16．0±5．1)cm/年、(14．1 ±4．0)cm/年和(13．7 ±3．5)cm/年，治療后患兒生長(zhǎng)發(fā)育明顯改善，無(wú)任何并發(fā)癥發(fā)生。美國(guó)全國(guó)生長(zhǎng)研究協(xié)作組數(shù)據(jù)表明，8018例ISS患者使用生長(zhǎng)激素治療7年，第1年生長(zhǎng)速度為3．9～4．6 cm，認(rèn)為生長(zhǎng)激素治療能改變ISS患者最終身高［10］。本研究表明，生長(zhǎng)激素對(duì)青春期前期、中期和后期患兒均具有促生長(zhǎng)發(fā)育作用，因此，對(duì)青春期期的ISS患兒應(yīng)積極應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素，增加追趕型生長(zhǎng)效應(yīng)。

本組ISS患兒應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療6個(gè)月，三組患兒身高、體質(zhì)量、生長(zhǎng)速度、骨齡、血IGF-1和IGFBP-3均較治療前顯著增加，其中青春期前期組患兒的改善顯著高于青春期中期組和后期組，說(shuō)明生長(zhǎng)激素對(duì)青春期早期患兒的療效和追趕性生長(zhǎng)效應(yīng)顯著高于中期和晚期患兒，而生化分析提示生長(zhǎng)激素對(duì)ISS患兒血糖和甲狀腺功能無(wú)明顯影響，表明重組人生長(zhǎng)激素治療ISS安全有效，無(wú)明顯不良反應(yīng)，對(duì)青春期前期ISS患兒的療效顯著高于中晚期患兒。因此，在臨床上應(yīng)積極篩查ISS患兒，做到早期診斷及治療。

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