35例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤臨床及預(yù)后因素分析

陳忠杰，伊 帥，王 平

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射治療科，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

腦膜轉(zhuǎn)移瘤最早提出是在140年前,到目前為止，患者生存期無(wú)明顯提高[1]。在現(xiàn)今治療技術(shù)下，中位生存期為2～4個(gè)月。大約24%～34%患者死于單獨(dú)腦膜轉(zhuǎn)移瘤；22%～25%死于腦膜轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)合并腫瘤全身擴(kuò)散；19%～44%死于原發(fā)腫瘤進(jìn)展；大于10%患者死于其他原因。腦膜轉(zhuǎn)移瘤現(xiàn)無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法，主要包括腦室腹腔分流術(shù)、放療、鞘內(nèi)化療和全身化療[2-3]。隨著惡性腫瘤治療技術(shù)的提高，患者生存期延長(zhǎng)，肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率逐年增高。本文通過(guò)回顧性分析35例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者病歷資料，總結(jié)影響患者生存期的預(yù)后因素，探討該病的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 35例病歷資料來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，確診時(shí)間為1998年7月~2008年7月，隨訪時(shí)間截止到2009年12月，隨訪率95%。35例患者中男性23例，女性12例；年齡27～72歲，中位年齡58歲；病理分類腺癌最多（26例，占肺癌病例的74%），其次為鱗癌（6例，17%）、小細(xì)胞癌（2例，6%）、腺鱗癌（1例，3%）。確診原發(fā)灶與發(fā)現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間為5～28例病歷資料來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院80d，中位時(shí)間為407 d；11例患者合并腦實(shí)質(zhì)及腦外多發(fā)轉(zhuǎn)移，9例合并腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，6例合并腦外轉(zhuǎn)移，9例患者單純肺癌腦膜轉(zhuǎn)移。

1.2 臨床表現(xiàn) 35例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者中，顱內(nèi)高壓癥狀表現(xiàn)為頭痛17例（48.6%），惡心嘔吐7例（20.0%）。顱神經(jīng)受損癥狀共5例（14.3%），主要表現(xiàn)為言語(yǔ)不清、眼瞼閉合不全、視物重影、面癱、飲水嗆咳及伸舌右偏等；脊神經(jīng)受損癥狀共3例（8.6%），主要表現(xiàn)為四肢麻木、肢體乏力及神經(jīng)痛等癥狀。其他癥狀癲癇抽搐11例（31.4%）、腦膜刺激征2例（5.7%）。

1.3 診斷 所有35例患者均經(jīng)臨床診斷、強(qiáng)化MRI和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查確診。31例患者行顱腦強(qiáng)化MRI檢查，其中12例顯示廣泛腦膜轉(zhuǎn)移，16例腦膜病變單純局限于大腦區(qū)域，3例單純局限于小腦區(qū)域。顱腦強(qiáng)化MRI檢查典型表現(xiàn)為腦膜增厚或結(jié)節(jié)、腦膜線樣強(qiáng)化或彌漫強(qiáng)化等直接征象或腦實(shí)質(zhì)容量變小、腦水腫腦室周圍水腫等繼發(fā)性改變。本組腰穿患者共8例，蛛網(wǎng)膜下腔開放壓力高于160 mmH2O者4例，腦脊液發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞5例（另外3例腰穿患者經(jīng)強(qiáng)化MRI確診），陽(yáng)性率為62.5%，蛋白質(zhì)升高7例，葡萄糖下降6例。

1.4 治療 根據(jù)患者具體情況選擇單用或聯(lián)合應(yīng)用全腦放療、鞘內(nèi)化療和全身化療。14例患者行全腦放療，全腦放療采用6MV-X線直線加速器外照射，其中8例給予40Gy/20f，2例給予30Gy/10f，其余4例因體質(zhì)差等各種原因未完成放療。18例患者行全身化療，其中15例行含鉑方案化療（1例加用特羅凱分子靶向治療），2例單藥VM-26化療，1例單藥BCNU化療。鞘內(nèi)化療患者中7例行甲氨蝶呤（10mg或12.5mg每周1次或2次）+地塞米松10 mg鞘內(nèi)注射，1例患者行阿糖胞苷（40 mg每周1次）+地塞米松10 mg鞘內(nèi)注射，鞘內(nèi)化療周期為5～7次。鞘內(nèi)化療患者中僅有1例鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后誘發(fā)癲癇發(fā)作，其他患者無(wú)明顯并發(fā)癥。35例患者中4例因嚴(yán)重高顱壓癥狀行腦室腹腔分流術(shù)，1例行腦轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究中生存期定義為患者從確診腦膜轉(zhuǎn)移瘤到死亡的間隔時(shí)間。采用Kaplan-Meier法評(píng)估各組生存率并繪制生存曲線，log-rank檢測(cè)組間生存差異，Cox多因素回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析。統(tǒng)計(jì)軟件應(yīng)用SPSS 16.0，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 生存結(jié)果 所有患者在隨訪期間內(nèi)全部死亡，患者總生存期為2～719 d，中位生存期為89 d，1年生存率為5.7%。

2.2 單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：KPS評(píng)分，確診原發(fā)灶到腦膜轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間，放療劑量，原發(fā)灶控制情況為顯著因素，組間生存期差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.3 Cox模型多因素分析 Cox模型多因素分析結(jié)果顯示確診原發(fā)灶到發(fā)現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間、原發(fā)灶控制情況為獨(dú)立預(yù)后因素，見表2。

表1 35例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者單因素分析結(jié)果

表2 35例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者多因素分析結(jié)果

3 討論

肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者大多為腫瘤晚期，生存期短，表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓和復(fù)雜多樣的神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征。本研究亦顯示35例患者出現(xiàn)多種顱神經(jīng)和脊神經(jīng)受損及其他癥狀和體征。文獻(xiàn)報(bào)道鞘內(nèi)化療相比其他治療方法未能明顯提高生存期，但治療并發(fā)癥提高了47%，因此對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者選擇合適的治療方法非常有意義。另外，治療前有必要預(yù)測(cè)患者的生存期，對(duì)生存期短的患者沒(méi)有必要再給予創(chuàng)傷性治療，以減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量。文獻(xiàn)報(bào)道以下情況積極治療弊大于利：（1）原發(fā)腫瘤惡性度高，未得到控制；（2）蛛網(wǎng)膜下腔及腦實(shí)質(zhì)的大腫塊；（3）腦脊液循環(huán)梗阻；（4）出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)腦病。

本研究單因素分析證實(shí)原發(fā)灶得到控制的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者生存期明顯延長(zhǎng)，相對(duì)于原發(fā)腫瘤未控的患者中位生存期提高了77 d，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析亦顯示原發(fā)灶確診到腦膜轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間≥400 d為延長(zhǎng)生存期的顯著預(yù)后因子，間隔時(shí)間延長(zhǎng)同時(shí)也說(shuō)明了原發(fā)腫瘤得到有效的控制。有文獻(xiàn)報(bào)道135例腦膜轉(zhuǎn)移瘤回顧性分析，單因素分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶確診到腦膜轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間＞12個(gè)月為生存期延長(zhǎng)的顯著預(yù)后因素,與本研究結(jié)果一致[4]。本研究多因素分析顯示原發(fā)灶控制與否和原發(fā)灶確診到腦膜轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間為患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。多數(shù)文獻(xiàn)顯示患者KPS評(píng)分為預(yù)測(cè)患者生存期的顯著預(yù)后因素，美國(guó)NCCN指南把腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者分為高危組和低危組，高危組定義為：KPS評(píng)分＜70分，多發(fā)的嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害和腫瘤全身擴(kuò)散[5]。本研究單因素分析也顯示KPS評(píng)分為患者生存期的顯著預(yù)后因子，但多因素分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮和統(tǒng)計(jì)分析中多因素重疊效應(yīng)影響有關(guān)。

本研究顯示全腦放療≥30 Gy的患者生存期明顯延長(zhǎng)，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明患者體力狀態(tài)好，能夠耐受全程放療的預(yù)后較好。雖然回顧性研究顯示鞘內(nèi)化療能夠延長(zhǎng)生存期，但是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能證實(shí)鞘內(nèi)化療的好處[6]，筆者期待著正在進(jìn)行的EORTC26051試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)為脂質(zhì)體阿糖胞苷鞘內(nèi)化療相對(duì)于姑息治療的隨機(jī)對(duì)照研究。為數(shù)眾多的文獻(xiàn)報(bào)道全身化療能夠提高腦膜轉(zhuǎn)移癌患者的生存期，一些作者認(rèn)為全身化療是該病的最重要的治療方法[7]。本研究單因素分析顯示雖然行全身化療的患者生存期延長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)少有關(guān)。

隨著靶向藥物的發(fā)展，現(xiàn)在開始應(yīng)用于肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤的治療[8]。最新文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)貝伐單抗敏感的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者使用阿瓦斯汀治療后其腦脊液VEGF下降水平與臨床療效呈正相關(guān)[9]。在大劑量吉非替尼（≥1250 mg/d）治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變型非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的前瞻性臨床試驗(yàn)中,早期的臨床反應(yīng)、腦脊液變化及影像結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)[10]。對(duì)吉非替尼初始反應(yīng)較好的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼治療也取得了滿意的療效[11]。筆者期待著更有效的方法應(yīng)用于肺癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤的治療，延長(zhǎng)患者的生存期。

［1］Meriggi F,Zaniboni A.Newer avenues for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis[J].Cent Nerv Syst Agents Med Chem,2011,11(1):38

［2］Jaeckle KA.Neoplastic meningitis from systemic malignancies:diagnosis,prognosis and treatment[J].Semin Oncol,2006,33(3):312

［3］Gleissner B,Chamberlain MC.Neoplasticmeningitis[J].Lancet Neurol,2006,5(5):443

［4］Oechsle K,Lange-Brock V,Kruell A,et al.Prognostic factors and treatment options in patients with leptomeningeal metastases of different primary tumors:a retrospective analysis[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(11):1729

［5］Brem SS,Bierman PJ,Black P,et al.Central nervous system cancers:Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].J Natl Compr Canc Netw,2005,3(5):644

［6］RudnickaH,NiwińskaA,MurawskaM.Breastcancerleptomeningeal metastasis-the role of multimodality treatment[J].J Neurooncol,2007,84(1):57

［7］De Wit M,Lange-Brock V,Kruell A,et al.Leptomeningeal metastases:results of different therapeutic approaches[J].J Clin Oncol,2007,25(18s):2047

［8］Perissinotti AJ,Reeves DJ.Role of intrathecal rituximab and trastuzumab in the management of leptomeningeal carcinomatosis[J].Ann Pharmacother,2010,44(10):1633

［9］Groves MD,Hess KR,Puduvalli VK,et al.Biomarkers of disease:cerebrospinal fluid vascular endothelial growth factor(VEGF)and stromal cell derived factor(SDF)-1 levels in patients with neoplastic meningitis(NM)due to breast cancer,lung cancerand melanoma[J].J Neurooncol,2009,94(2):229

［10］Kanaji N,Bandoh S,Nagamura N,et al.Significance of an epidermal growth factor receptor mutation in cerebrospinal fluid for carcinomatous meningitis[J].Intern Med,2007,46(19):1651

［11］Katayama T,Shimizu J,Suda K,et al.Efficacy of erlotinib for brain and leptomeningeal metastases in patients with lung adenocarcinoma who showed initial good response to gefitinib[J].J Thorac Oncol,2009,4(11):1415