促炎/抗炎細(xì)胞因子與衰老、認(rèn)知障礙的關(guān)系及其干預(yù)作用

俞卓偉 保志軍 馬永興

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 上海市老年醫(yī)學(xué)研究所衰老抗衰老、認(rèn)知功能研究室，上海 200040)

1 促炎/抗炎細(xì)胞因子與衰老、認(rèn)知功能障礙

2009年有關(guān)資料顯示，我國老年人群體中慢性病患病率為60%～70%。作為中老年慢性病，老年認(rèn)知障礙發(fā)病率極高。近年雖提出長(zhǎng)壽及衰老機(jī)制系多因性(Multiple)、綜合性(Comprehensive)及復(fù)雜性(Complexity)〔1～9〕，功能性壽限的基礎(chǔ)是健康的維持，這決定于內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的保持(各層面生理的平衡)，其中健康維持及長(zhǎng)壽約25%由基因決定，75%由生活方式與環(huán)境因素決定(9)(見圖1)。目前認(rèn)為MCI及癡呆等老年認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制亦系多因性、綜合性及復(fù)雜性〔10〕，近年又強(qiáng)調(diào)炎性衰老(inflamm-aging)、促炎/抗炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)(pro-/anti-inflammatory cytokine network)失去平衡，最終可引起對(duì)代謝、骨密度、肌力、運(yùn)動(dòng)耐力、血管系統(tǒng)、認(rèn)知功能及行為產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致在衰老/長(zhǎng)壽以及某些增齡性病理如心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮細(xì)胞功能不全、代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖、神經(jīng)變性AD、關(guān)節(jié)硬化及關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、重型抑郁癥、癌腫及衰弱狀態(tài)發(fā)病機(jī)制中有重要作用〔7～9，11〕。

圖1 長(zhǎng)壽的有關(guān)因素〔9〕

Jylhava〔1〕提及人類壽限是一個(gè)非常復(fù)雜的特質(zhì)(Trait)，伴有不同的遺傳性、表觀遺傳性及諸多環(huán)境因素，共同作用于壽限的表型?，F(xiàn)已明了遺傳的差異對(duì)壽限僅在60歲前有適度的作用，只在極端老年時(shí)方可更顯著地影響存活率。在過去10年發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)長(zhǎng)壽基因中多數(shù)與炎癥功能、應(yīng)激反應(yīng)或與脂、糖代謝有關(guān)，某些炎癥及免疫反應(yīng)基因所以特別引起關(guān)注，其原因在于高齡時(shí)伴有某些免疫功能的下降，即免疫衰老。衰老伴有慢性低度炎癥時(shí)即所謂炎性衰老、促炎細(xì)胞因子及急性期反應(yīng)蛋白(CRP)可增加2～4倍，這一應(yīng)答現(xiàn)象可能有助于對(duì)遺傳的差異在炎性遞質(zhì)影響老年人壽限方面提供功能性差異的論據(jù)。

Ostan〔11〕曾提及對(duì)于炎性衰老在大多增齡相關(guān)病理過程中的風(fēng)險(xiǎn)作用究竟是原因，或者僅是對(duì)衰老過程的影響尚待進(jìn)一步研究。但在這復(fù)雜現(xiàn)象中，遺傳背景似乎代表了一種功能性的差異，以維持成功老齡化及長(zhǎng)壽。百歲老人似具備了某些基因型，以便有可能促使促炎及抗炎分子達(dá)到平衡，這樣可盡量減少在一生中暴露于環(huán)境損傷及應(yīng)激原時(shí)可能產(chǎn)生的不良效應(yīng)。

近年國外研究發(fā)現(xiàn)〔1，8，9，11〕炎性衰老的重要性，國內(nèi)亦有類似報(bào)道〔12～14〕，認(rèn)為衰老、促炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)(proinflammatory cytokine network)作為衰老過程中的現(xiàn)象之一，與其他衰老機(jī)制如氧化應(yīng)激損傷〔9〕等可形成惡性循環(huán)，加快細(xì)胞衰老。De la Fuente〔9〕近來提出整合性的由于氧化應(yīng)激及炎癥應(yīng)激導(dǎo)致的氧化-炎癥衰老學(xué)說(oxidation-inflammation theory of aging，oxi-inflamm-aging)作為衰老的主要原因之一，慢性氧應(yīng)激影響所有細(xì)胞，特別是調(diào)節(jié)系統(tǒng)如神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)，以及以上諸系統(tǒng)的相互聯(lián)系，導(dǎo)致阻止足夠的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，進(jìn)而影響健康的維護(hù)(見圖2)。而且氧化還原狀態(tài)與免疫細(xì)胞功能的關(guān)系影響衰老的速度及觀察對(duì)象的壽限。在飲食中提供足夠的抗氧化劑以改善免疫功能，減少其氧化應(yīng)激，進(jìn)而可增進(jìn)個(gè)體的壽限，這樣可有助于證實(shí)免疫系統(tǒng)在氧化-炎性衰老中的主要作用?？寡准?xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)對(duì)炎性細(xì)胞因子有拮抗作用，形成動(dòng)態(tài)平衡，維持機(jī)體的炎性功能正常，如該動(dòng)態(tài)平衡被破壞，將導(dǎo)致促炎反應(yīng)狀態(tài)增齡性升高，導(dǎo)致炎性衰老的發(fā)生與發(fā)展。炎性衰老和免疫衰老更可互為因果，相互作用，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重增齡性疾病(如動(dòng)脈硬化、代謝綜合征、2型糖尿病、胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、肌量及肌力衰弱、癌腫及神經(jīng)變性疾病如AD等)或衰殘失能的發(fā)生與發(fā)展。

圖2 衰老的氧化-炎癥學(xué)說

衰老表型主要包括免疫衰老，可用炎性及抗炎網(wǎng)絡(luò)不平衡加以解釋，該不平衡源于低度慢性促炎狀態(tài)，可稱之為炎性衰老。在此視角內(nèi)，健康衰老及長(zhǎng)壽可能不僅是低度傾向的炎癥反應(yīng)，還可能與有效的抗炎網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，后者在一般正常衰老時(shí)難以充分中和終生抗原性負(fù)荷及暴露于損傷因子導(dǎo)致的炎性過程。這一整體性的不平衡，是導(dǎo)致衰弱及常見的增齡性病理改變的主要驅(qū)動(dòng)力，應(yīng)在基于進(jìn)化的系統(tǒng)生物學(xué)視角加以應(yīng)對(duì)和探索，此概念的證據(jù)主要來源于在人類中的研究。故提出炎性衰老可被作為主要決定因子的抗炎衰老，從而便于加以控制，這不但包括免疫衰老，且最終包括整體衰老及長(zhǎng)壽。有效的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致對(duì)多種感染性疾病的高抵抗力，但同時(shí)在以后生命中增加患基于炎癥所致疾病的易感性;另一方面，低度炎癥反應(yīng)在導(dǎo)致對(duì)感染性疾病較強(qiáng)易感性的同時(shí)，有利于老年期的生存(見圖 3)〔7〕。

圖3 促炎、抗炎因子的平衡過程及其后果(炎性疾患包括神經(jīng)變性疾患，特別是AD等)〔7〕

炎性衰老的機(jī)制和干預(yù)研究是衰老研究領(lǐng)域的新課題。Giunta〔8〕提出抗炎性衰老(anti-inflammatory aging)概念以應(yīng)對(duì)炎性衰老，同時(shí)指出炎癥衰老指某些促炎細(xì)胞因子在老年中上調(diào)，同時(shí)伴有相關(guān)的慢性疾病。目前已知，隨增齡下視丘-垂體-腎上腺(HPA)軸因多種非特殊性應(yīng)激原而激活，血皮質(zhì)醇(cortisol)水平增高，致免疫-衰老，導(dǎo)致產(chǎn)生炎癥與免疫缺陷并存這一熟知的似乎矛盾而可能正確的現(xiàn)象。炎性衰老通過復(fù)雜機(jī)制促使從健壯到衰退，抗炎性衰老本來主要基于皮質(zhì)醇，但最后反而導(dǎo)致免疫功能顯著下降及增齡性脫氫表雄甾酮(DHEA)下降。在并存的炎性衰老及免疫功能下降的病理生理過程中，促炎細(xì)胞因子的水平升高，進(jìn)而對(duì)代謝產(chǎn)生負(fù)面影響，包括骨密度、肌力、運(yùn)動(dòng)耐力、血管系統(tǒng)、認(rèn)知功能、行為、免疫功能及肝功能等。因此，炎性衰老與抗炎性衰老共同決定進(jìn)行性病理生理的改變，以及出現(xiàn)“老年-表型”的某些特征。肌體自身本欲努力保持強(qiáng)壯，但最終反而導(dǎo)致衰弱。Franceschi〔7，15〕反復(fù)強(qiáng)調(diào)防治炎性衰老的重要性，認(rèn)為一生中慢性暴露于多種抗原應(yīng)激，特別是某些病毒(如巨細(xì)胞病毒)致慢性低度性炎性狀態(tài)，導(dǎo)致增齡性患病率及死亡率增加。

2 抗炎干預(yù)與認(rèn)知障礙防治

一些論文報(bào)道應(yīng)用抗炎藥可減少AD發(fā)病率〔16～19〕。謝氏報(bào)道〔18〕用氧化劑VitC和VitE及非甾體抗炎藥Ibuprofen對(duì)AD大鼠模型認(rèn)知功能的預(yù)保護(hù)作用。SD大鼠72只按體重隨機(jī)分為6組，其中3個(gè)藥物干預(yù)組包括VitC+VitE組、Ibuprofen組和VitC+VitE+Ibuprofen組;另3組分別為直接造模組、空白對(duì)照組和生理鹽水組，每組12只。連續(xù)給藥15 w后，分別對(duì)各組大鼠進(jìn)行AD造模，進(jìn)行Morris水迷宮行為學(xué)測(cè)試、免疫組織化學(xué)染色及海馬CA3區(qū)病理特征觀察。結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組和生理鹽水組比較，藥物干預(yù)組和直接造模組大鼠的逃避潛伏期延長(zhǎng)，平臺(tái)所在象限游泳時(shí)間縮短，平臺(tái)所在象限游泳路徑長(zhǎng)度占總路徑長(zhǎng)度的百分比降低(P＜0.05，P＜0.01);空白對(duì)照組腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子陽性細(xì)胞率高于其他組(P＜0.01)，直接造模組低于其他組(P＜0.05，P＜0.01)，VitC+VitE+Ibuprofen組高于 VitC+VitE組和 Ibuprofen組(P＜0.05)。海馬CA3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞受損嚴(yán)重，直接造模組改變最為明顯。結(jié)論認(rèn)為抗氧化劑及非甾體抗炎藥物有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，可在一定程度上抵抗AD造模對(duì)大腦的損害，兩者聯(lián)合使用效果更加顯著。

Ruzzini報(bào)告為期3年前瞻性研究7 671名老年人，其中21%長(zhǎng)期服用NSAID，認(rèn)為長(zhǎng)期服用NSAID對(duì)老年人認(rèn)知功能障礙有保護(hù)作用。Lindsay隨訪6 434例≥65歲者，5年后4 615例仍存活，共有194例患AD，394例認(rèn)知正常作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)服用抗炎藥與減少AD發(fā)病率有關(guān)。沃爾特·斯圖爾特對(duì)2 065名老年人在1990～1994年服藥情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常服用NSAID者較從不服用者或服用其他抗炎藥者發(fā)生AD危險(xiǎn)性低30%～60%，建議不要為單純預(yù)防AD而隨意服用。約翰·布賴特納對(duì)5 000名65歲以上的老年人作問卷調(diào)查，包括服藥情況，并進(jìn)行精神心理學(xué)測(cè)試，3年后復(fù)查。結(jié)果顯示，止痛藥和治療風(fēng)濕病類藥物，特別是阿司匹林能使老年性癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)率降低1/2，但需在癡呆癥狀出現(xiàn)前服藥。阿司匹林防治效果究竟主要由于抑制炎癥反應(yīng)或改善供血尚待進(jìn)一步闡明。關(guān)于抗炎藥物干預(yù)防治老年認(rèn)知障礙的遠(yuǎn)期效果有不同意見〔20〕，尚待進(jìn)一步觀察。

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