RAS雙重阻斷治療糖尿病腎病患者的療效

劉會(huì)貞 劉 雯 李金榮 張秋君 劉秀云 韓改穎

(禹州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 禹州 461670)

糖尿病腎病(DN)屬糖尿病(DM)微血管最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為20% ～40%，已成為導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要原因?，F(xiàn)已證明腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(ARB)分別阻斷RAS的不同環(huán)節(jié)產(chǎn)生腎功能保護(hù)作用，但有關(guān)ACEI和ARB單用與合用治療效果的報(bào)道鮮少，其結(jié)果也存較大分歧。本研究觀察貝那普利，纈沙坦單用及聯(lián)合應(yīng)用的效果，為臨床DN治療提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2006年3月至2009年3月在禹州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科就診的DN患者135例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO制定的2型糖尿病(T2DM)標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。DN診斷標(biāo)準(zhǔn):有 DM病史，且符合Mogensen 制定的腎病標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。

1.3 納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，Mogensen分期Ⅳ期(臨床腎病期)，即:24 h蛋白尿排泄率(UPER)＞0.5 g/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他原發(fā)病(慢性腎炎，高血壓，痛風(fēng)腎，狼瘡腎，多囊腎，腎病綜合征等)、血液系統(tǒng)疾病等所致的慢性腎衰竭;②急性可塑性腎衰竭;③腫瘤、妊娠或哺乳期婦女;④對(duì)本研究藥物過敏或有禁忌證;⑤并發(fā)酮癥酸中毒昏迷;⑥近3個(gè)月內(nèi)用皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、ACEI或ARB等藥物治療;⑦腎功能Mogensen分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、V期(尿毒癥期)，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①入選后飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物治療4～6 w，空腹血糖(FPG)＞7.8 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.0 mmol/L，或糖化血紅蛋白(HbA1c)＞8.0%，或收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)＞140/90 mmHg;②不愿配合，飲食管理和治療依從性差而影響療效者;③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤入的病例;未完成規(guī)定的觀察指標(biāo)或資料不全影響結(jié)果判定者;觀察中患者自行退出者;④觀察中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件影響后續(xù)觀察者。

1.4 方法 分為兩個(gè)階段進(jìn)行:第一階段為篩選導(dǎo)入期0～3 w，第二階段為治療期3個(gè)月。

1.4.1 篩選導(dǎo)入期 對(duì)納入135例患者給予DM常規(guī)治療，包括控制血糖、血壓、降低脂肪等基礎(chǔ)干預(yù)。①按照DM飲食運(yùn)動(dòng)治療原則，受試者嚴(yán)格控制飲食，保持相對(duì)穩(wěn)定的運(yùn)動(dòng)量;②通過飲食運(yùn)動(dòng)2 w FPG≤7.8 mmol/L者可入選治療期，單純飲食運(yùn)動(dòng)2 w血糖達(dá)不到目標(biāo)者，皮下注射胰島素或口服降糖藥以盡快控制血糖，F(xiàn)PG≤7.8 mmol/L者，可入選治療期。③血壓過高者服用除ACEI、ARB和利尿劑以外的降壓藥，如α受體拮抗劑、β受體阻滯劑等。SBP/DBP控制＜140/90 mmHg者入選治療期。經(jīng)基礎(chǔ)治療篩選，有102例符合入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 分組方法 將入選的102例患者按照入選先后順序編號(hào)，隨機(jī)分成貝那普利組34人;纈沙坦組34人;聯(lián)合組34人。通過篩選導(dǎo)入治療觀察的貝那普利組、纈沙坦組和聯(lián)合組分別有32例、33例和31例完成了全療程觀察，3組分別脫落2例(1例因不能耐受咳嗽退出，1例治療中并發(fā)腦卒中退出)、1例(治療依從性差)和3例(1例出現(xiàn)常規(guī)藥物難以控制的血壓升高退出，2例自動(dòng)退出)。三組一般資料見表1，經(jīng)均衡性檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

表1 各組一般資料比較

1.4.3 治療期干預(yù) 仍采取DM基礎(chǔ)治療，方法同篩選導(dǎo)入期。然后分組治療，貝那普利組:鹽酸貝那普利片，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，10 mg，1次/d，口服，療程3個(gè)月。纈沙坦組:纈沙坦膠囊，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20040217，80 mg，1次/d，口服，療程3個(gè)月。聯(lián)合組:貝納普利+纈沙坦治療，用法、用量、療程同上。

1.5 檢測(cè)指標(biāo) ①測(cè) FPG，2 h PG，HbA1c。②ELISA測(cè)UPER。檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)為治療第0、1、2、3個(gè)月。

1.6 隨訪 療程結(jié)束后每2個(gè)月隨訪1次，共隨訪6個(gè)月，記錄透析替代治療開始時(shí)間，以此判定腎臟生存情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用x±s表示，使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包，自身前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。腎臟生存狀況采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，生存概率比較log-Rank檢驗(yàn)，RPER采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料方差分析。

2 結(jié)果

2.1 FPG、HbA1c和BP變化比較 三組FPG、HbA1c和BP不論自身前后比較或是組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表2。

2.2 UPER動(dòng)態(tài)變化情況比較 隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，三組UPER均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，在不同時(shí)間點(diǎn)差異顯著(F=12.304，P=0.000)。3組之間無顯著差異(F=0.8632，P=0.425)。時(shí)間因素和分組因素存在交互效應(yīng)，即3組UPER的趨勢(shì)變化不平行，以聯(lián)合組下降更迅速(F=4.507，P=0.000)。見表3。

表2 各組治療前后FPG、HbA1c和BP的檢測(cè)結(jié)果(x±s)

表3 三組UPER動(dòng)態(tài)變化比較(x ± s，g/24 h)

2.3 腎生存分析 以二期治療開始為起始事件，替代療法為終點(diǎn)事件，從起始事件到替代療法開始作為腎臟生存時(shí)間，測(cè)度單位以天計(jì)算。貝那普利組、纈沙坦組和聯(lián)合組分別有12例、9例和4例轉(zhuǎn)為透析治療。9個(gè)月累計(jì)生存率分別是59.4%、66.7%和87.1%(Kaplan Meier法)，Log Rank(Mantel-Cox)檢驗(yàn)，χ2=6.052，P=0.048。

3 討論

DN的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，RAS異常激活，多元醇代謝旁路活性增高〔3〕，糖基化終末產(chǎn)物(ACEs)形成，蛋白激酶 C(PKC)激活〔4〕，氧化應(yīng)激反應(yīng)〔5〕等促進(jìn)了 DN的發(fā)生發(fā)展。其中RAS異常激活學(xué)說已經(jīng)為學(xué)者們所共識(shí)〔6〕，阻斷這個(gè)系統(tǒng)可延緩腎衰進(jìn)展速度，RAS雙重阻斷是治療上的新觀念〔7〕。

貝那普利是第四代ACEI，該藥對(duì)腎組織有較高的親和力，對(duì)腎功能的保護(hù)作用優(yōu)于其他同類產(chǎn)品。ARB主要作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)而抑制腎損害〔8〕。雖然 ACEI和ARB均能阻斷AngⅡ產(chǎn)生延緩腎衰進(jìn)展效果，但二者作用的環(huán)節(jié)不同。ACEI通過抑制ACE阻滯AngⅡ的生成發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，但AngⅡ還可以通過 ACE以外的途徑合成，長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI可以使醛固酮分泌增加，導(dǎo)致腎血管的AT1受體表達(dá)上調(diào)，即所謂的“ACE逃逸”現(xiàn)象，故ACEI不能抑制非ACE途徑形成的AngⅡ，即ACEI不能完全抑制RAS。ARB能阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，由于腎小球旁器對(duì)腎素產(chǎn)生的反饋抑制作用消失，導(dǎo)致AngⅡ蓄積，過多的AngⅡ與ARB競(jìng)爭(zhēng)AT1受體而發(fā)揮部分作用，即ARB阻斷AngⅡ的作用也不徹底。鑒于ACEI或ARB單獨(dú)應(yīng)用都不能完全阻斷AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)。學(xué)者們觀察了聯(lián)合用藥的效果。研究表明:與單獨(dú)應(yīng)用ACEI相比，雙重阻斷8周可以使尿白蛋白減少37%，使血醛固酮減少28%，腎小球率過濾增加 4 ml·min－1·1.73 m－2(P＜0.01)〔9〕。Tan等〔10〕分別用依那普利和氯沙坦單獨(dú)治療及聯(lián)合治療 DN 8 w，尿白蛋白排泄率分別下降9.8%、10.9%和11.2%，且血壓下降和干咳發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明聯(lián)合用藥安全有效。

本結(jié)果提示腎功能改善并非是這些因素所為。分組間UPER還不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與觀察例數(shù)較少，檢驗(yàn)效能偏低有關(guān)。另外，短期的干預(yù)效果尚不足以逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重的腎功能損害，這也是導(dǎo)致組間UPER無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因之一。聯(lián)合用藥具有潛在的累加效應(yīng)，可更大程度的發(fā)揮腎保護(hù)作用〔11，12〕，延長(zhǎng)腎臟生存時(shí)間?？傊?，貝那普利與纈沙坦聯(lián)合雙重阻斷RAS，可保護(hù)殘存的腎功能，延緩腎衰進(jìn)程，療效優(yōu)于單一藥物治療。

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