慢性阻塞性肺疾病急性加重期血清MMP-9、TIMP-1變化的臨床意義

林松娟，劉美娟，季泰令，杜愛玲，王 萍，李 蕾

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濰坊261031)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其患病率及病死率較高。因本病呈進(jìn)行性發(fā)展，故嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量。目前，對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。多數(shù)研究認(rèn)為，蛋白酶/抗蛋白酶機(jī)制是COPD的主要發(fā)病機(jī)制之一，其中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)失衡對(duì)其發(fā)病尤為重要。為探討COPD患者急性加重期血清MMP-9、TIMP-1變化與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，我們進(jìn)行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2009年10月～2010年11月在我院門診和住院治療的COPD急性加重期患者55例(COPD組)，男32例、女23例，年齡(66．8±8．5歲)，病程6～28 年，吸煙指數(shù)(496．9 ±267．5)/年;均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。根據(jù)患者的肺功能及病情程度，分為輕度組15例，中度組22例，重度組18例;排除合并心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、免疫風(fēng)濕病，1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及妊娠者。另選同期查體健康者20例作為對(duì)照組，其性別、年齡、吸煙指數(shù)與COPD組有可比性。

1．2 檢測方法 COPD組入院后(對(duì)照組查體時(shí))行肺功能通氣檢查，記錄第1秒鐘用力呼吸容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)及FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)。同時(shí)抽取受檢者清晨空腹靜脈血2 ml，室溫下放置1～2 h后3 000 r/min離心15 min，將血清置入－70℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法、北京中杉金橋生物公司提供的試劑盒檢測血清 MMP-9、TIMP-1。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用±s表示，組間比較用方差分析，血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%的關(guān)系行Spearman’s直線相關(guān)分析。P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 各組肺功能指標(biāo)比較 見表1。

表1 各組肺功能指標(biāo)比較(±s)

表1 各組肺功能指標(biāo)比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01;與輕、重度組比較，#P ＜0．05

組別 n FEV1%(%) FEV1/FVC COPD 組輕度組 15 88．97 ± 5．43* 63．18 ± 6．52*中度組 22 61．89 ± 7．80*# 52．83 ±10．75*#重度組 18 41．33± 5．30＊＊ 44．38± 9．57＊＊對(duì)照組20 100．10 ±16．29 85．23 ± 8．45

2．2 各組血清MMP-9、TIMP-1比較 見表2。

表2 各組血清MMP-9、TIMP-1比較(±s)

表2 各組血清MMP-9、TIMP-1比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01;與輕、重度組比較，#P ＜0．05

組別 n MMP-9(ng/ml) TIMP-1(ng/ml)MMP-9/TIMP-1 COPD 組 55 147．89 ±70．11＊＊ 233．23 ±56．86＊＊ 0．61 ±0．17＊＊輕度組 15 51．37 ±10．29* 163．24 ± 6．75* 0．33 ±0．04*中度組 22 116．43±23．40＊＊#210．73± 4．26＊＊#0．54±0．07＊＊#重度組 18 158．21 ±19．85＊＊ 255．12 ±12．87＊＊ 0．74 ±0．05＊＊對(duì)照組20 32．23 ±12．04 109．37 ±31．24 0．27 ±0．07

2．3 相關(guān)性分析 直線相關(guān)分析顯示，COPD患者的血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%均呈負(fù)相關(guān)(r分別為 －0．783、－0．776，P 均 ＜0．01)。

3 討論

研究顯示，肺功能通氣檢查對(duì)診斷COPD，評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度、病情進(jìn)展及預(yù)后具有重要意義，而且是COPD診斷的必備條件。FEV1/FVC是評(píng)價(jià)氣流受限的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，F(xiàn)EV1%是評(píng)價(jià)COPD嚴(yán)重程度的良好指標(biāo)，F(xiàn)EV1%下降與COPD嚴(yán)重程度及預(yù)后有很好的相關(guān)性。目前，對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)研究認(rèn)為，其發(fā)病與氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥，氧化/抗氧化機(jī)制，蛋白酶/抗蛋白酶學(xué)說及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等有關(guān)，其中蛋白酶/抗蛋白酶機(jī)制是COPD的主要發(fā)病機(jī)制之一。損害肺組織的酶主要是MMPs、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、蛋白酶Ⅲ和組織蛋白酶等，其抑制劑主要為組織型金屬蛋白酶抑制物、α1-抗胰蛋白酶、白細(xì)胞蛋白酶抑制劑等［2］，其中MMP-9/TIMP-1失衡在COPD的發(fā)病機(jī)制中尤為重要。

MMPs是一組結(jié)構(gòu)高度同源、化學(xué)性質(zhì)相似的蛋白水解酶的總稱，其活性主要依賴于Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子;迄今已發(fā)現(xiàn)20余種MMPs［3］，其主要作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜。MMP-9是MMPs家族成員，其參與COPD的發(fā)病機(jī)制主要是通過破壞肺泡的基質(zhì)成分，使肺泡腔擴(kuò)大，肺泡彈性回縮能力減弱，從而導(dǎo)致氣流滯留，發(fā)生肺氣腫;還可通過介導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集、破壞上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，參與氣道的炎癥反應(yīng)和組織重建。因炎癥細(xì)胞在氣道腔及氣道壁聚集，加重了局部的炎癥反應(yīng)，故引起氣流阻塞。近年研究發(fā)現(xiàn)，金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是抑制MMPs活性的多功能因子家族［4］，主要由成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生和分泌。TIMP-1是TIMPs家族中活性最強(qiáng)的一種，它除了抑制MMP-9活性外，還具有細(xì)胞生長因子樣作用。TIMP-1是MMP-9的天然抑制劑，二者動(dòng)態(tài)平衡是氣道及肺組織破壞與修復(fù)的標(biāo)志;MMP-9過度表達(dá)時(shí)，TIMP-1隨之升高以抑制MMP-9活性，并抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解;MMP-9/TIMP-1升高表明氣道以炎癥反應(yīng)為主，可導(dǎo)致組織破壞，促進(jìn)氣道重塑發(fā)生、發(fā)展。

本研究表明，COPD急性加重期患者血清MMP-9、TIMP-1明顯升高，隨其病情加重逐漸升高，并與FEV1%呈明顯負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［5］;說明MMP-9、TIMP-1水平與 COPD患者的氣道炎癥有關(guān)，二者可作為評(píng)價(jià)COPD病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一，為COPD的防治提供一定的臨床依據(jù)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［J］．中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):7-16．

［2］Lagente V，Manoury B，Nenan S，et al．Role of matrix metalloproteinases in the development of airway inflammation and remodeling［J］．Brazilian Joumal of Medical and Biological Research，2005，38(10):1521-1530．

［3］Lasky JA，Brody AR．Interstital fibrosis and growth factors［J］．Environ Health Perspect，2000，108(4):602-609．

［4］Yadav RK，Gupta SP，Sharma PK，et al．Recent advances in studies on hydroxamates as matrix metalloproteinase inhibitors:a review［J］．Curr Med Chem，2011，18(11):1704-1722．

［5］鄧星奇，修清玉，陳吉泉，等．基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑與慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的關(guān)系［J］．中國臨床醫(yī)學(xué)，2007，14(3):316-319．