守望理想與信念

朱習(xí)文

他26歲創(chuàng)建了我國第一個藥代動力學(xué)實驗室，32歲完成了國內(nèi)第一本藥物代謝動力學(xué)專著；他從事藥理學(xué)和藥物代謝動力學(xué)研究40多年，承擔(dān)國家重大研究項目30項，領(lǐng)導(dǎo)完成100余個新藥的藥代動力學(xué)研究；他獲得過29項次各類科技成果獎勵，在國內(nèi)外發(fā)表論文240多篇，出版中英文版學(xué)術(shù)專著15本……

他就是天津藥物研究院藥代動力學(xué)專家劉昌孝，一位把自己的青春年華無私奉獻(xiàn)給了藥物動力學(xué)科學(xué)研究的中國工程院院士。

苦澀的童年艱難的求學(xué)

1942年5月15日，劉昌孝出生在湖南省永興縣文明鄉(xiāng)茶園村一個貧苦農(nóng)民家庭。他2歲時，母親因病去世。他與父親相依為命，過著食不果腹，衣不蔽體的生活。

茶園村距離永興縣城有30多公里，相當(dāng)偏僻，且土地貧瘠，資源缺乏，生活的艱難可想而知。但劉昌孝的父親深深懂得：窮不讀書，窮要不斷：富不讀書，富不長久。永興解放后，父親把7歲多的劉昌孝送進(jìn)了茶園小學(xué)，讓他接受啟蒙教育。沒有過母愛的他，知道父親的良苦用心，更加珍惜來之不易的學(xué)習(xí)機(jī)會。

4年初小后，他進(jìn)入方圓10公里之內(nèi)有名的板梁高小。高小畢業(yè)，在當(dāng)?shù)厮愕蒙鲜莻€文化人，但劉昌孝不滿足，又以優(yōu)異的成績考入永興第二中學(xué)讀初中。進(jìn)入永興第二中學(xué)后，劉昌孝迎來了人生一個嶄新的起點。他開始寄宿，衣服破了自己補，臟了自己洗。每逢寒暑假，他都從學(xué)校步行回家，幫父親做些家務(wù)勞動，放牛、打草、砍柴樣樣都干。1958年9月，他以優(yōu)異的成績進(jìn)入永興一中讀高中。

矗立在便江之濱的湖南省重點中學(xué)永興一中，是一所具有革命傳統(tǒng)的學(xué)校。學(xué)?？筛杩善母锩鼈鹘y(tǒng)、引人稱道的自強(qiáng)不息的精神、“勤實嚴(yán)活”的校風(fēng)，潛移默化地影響著劉昌孝。高中階段，恰遇國家嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)困難期，生活更為艱難，正處于身體迅速成長的劉昌孝，不得不與大多數(shù)同學(xué)一樣，把草根樹皮、野菜等凡能吃的東西都用來填肚子。當(dāng)時學(xué)校條件很差，教室光線暗淡，嗜書如命的他，眼睛越來越看不清楚。他知道家庭拮據(jù)，沒有開口要父親配眼鏡，任憑視力直線下降。這讓他失去了參軍入伍進(jìn)入哈軍工的機(jī)會。

不懈的努力加上天資聰慧，劉昌孝讀書成績一直出類拔萃，一直是老師和同學(xué)們的驕傲。但多舛的命運總是捉弄他，1960年6月30日，父親由于食用代食品中毒突然離開了人世。這對劉昌孝來說，無異于晴天霹靂。父親是世界上唯一的親人，僅走過短短的43年人生，他號啕痛哭，眼淚哭干了。

劉昌孝直面命運的挑戰(zhàn)，沒有被打倒。他知道，只有以更加努力地讀書，只有以更加優(yōu)秀的成績來報答離他而去的父母。他參加勤工儉學(xué)，在湘永煤礦挖過煤、修過鐵路公路，解決生活費用。

三年寒窗苦讀后，劉昌孝開始憧憬著大山外的生活。他在填報志愿時，志愿表上5個志愿他全填了北京的大學(xué)，最后被第一志愿北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系藥學(xué)專業(yè)錄取。

永興一中成為劉昌孝人生輝煌的起點。消息不脛而走，茶園村沸騰了，文明鄉(xiāng)沸騰了……左鄰右舍紛紛向劉昌孝投以羨慕的眼光，紛紛談?wù)撝鴦⒉⒉豢晒懒康那巴尽⒉s沒有太多的高興，面對錄取通知書，他最著急就是籌措路費。無奈之下，他賣掉了遷戶口的150公斤稻谷，買了一張去北京的火車票。

1961年9月，劉昌孝離開茶園村，走出大山，登上了北去的列車。過長江、黃河，他終于跨進(jìn)了北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系的大門。系主任王序、系輔導(dǎo)員程鐵明知道劉昌孝這個來自湘南山村孩子的家庭情況，對他特別關(guān)心。劉昌孝沒有船到碼頭車到站而放松自己，他把4年的大學(xué)生活作了精心周到的安排，天天過著教室、寢室、圖書館三點一線的簡單生活，同學(xué)們都稱他“書癡”。大學(xué)期間，他沒有流連北京的名勝古跡，僅回老家一次。每年的寒暑假，他都搞勤工儉學(xué)，打掃鍋爐房、疏通地下管道等臟活累活他也毫無怨言地干。

1965年春節(jié)過后，劉昌孝由我國著名的藥劑學(xué)家何茂芝教授帶領(lǐng)留在北京實習(xí)。他與其他同學(xué)一道，根據(jù)哮喘片生產(chǎn)工藝中存在的問題選擇了“影響片劑崩解時限的因素的研究”的課題。論文報告用3個月時間就完成了，后來被廠方采用。何茂芝對他們的報告給予肯定，這份論文研究報告劉昌孝至今還保留著。

實習(xí)結(jié)束后，劉昌孝被分配到北京醫(yī)藥工業(yè)研究院。在“文革”前夜，劉昌孝實現(xiàn)了由學(xué)生到科研人員的轉(zhuǎn)身。

步入醫(yī)藥研究的毆堂

隨著“文革”風(fēng)暴的不斷蔓延，進(jìn)入北京醫(yī)藥工業(yè)研究院不久的劉昌孝，來到山東新華制藥廠“向工人階級學(xué)習(xí)”，當(dāng)了一名工人。在車間，最苦最累的活他爭先恐后地干，經(jīng)常全身黑平乎的，像下過煤窯。他還背過離心機(jī)摔過很重很重的“大綠包”。在此期間，劉昌孝深深地懂得制藥的艱辛。

一年后，劉昌孝重回北京醫(yī)藥工業(yè)研究院。盡管“文革”浪潮不斷，但除3次組織紅衛(wèi)兵到天安門外，劉昌孝的研究工作幾乎沒有受到影響。

北京醫(yī)藥工業(yè)研究院一直專注于藥物研制，主要生產(chǎn)“三素一磺”即抗菌素、維生素、激素類藥物和以磺胺藥為基礎(chǔ)的合成藥。

當(dāng)然這些藥物大部分都是仿制的。1968年，早年留學(xué)歸國的研究院副總工程師沈家祥(1999年當(dāng)選為中國工程院院士)帶領(lǐng)青年科技人員開展創(chuàng)新藥物研究，其中就有劉昌孝。但是在把新藥推向臨床之前，還得考慮如何制訂一個科學(xué)的詳細(xì)方案，是注射還是口服，每次多少劑量，多長時間給一次為好等等。也就是說，對于這些新藥，需要了解它們在體內(nèi)是如何變化的。

時年僅26歲的劉昌孝組織了3位科技人員開展藥物體內(nèi)過程研究，查閱了一些資料，建立了分析方法，并用數(shù)學(xué)模型和動力學(xué)參數(shù)表達(dá)藥物的體內(nèi)動態(tài)變化。這是中國藥代動力學(xué)研究的開端。藥代動力學(xué)研究，是揭示新藥在動物體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，像藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點，并根據(jù)數(shù)學(xué)模型提供重要的藥代動力學(xué)參數(shù)，為在動物體內(nèi)進(jìn)行藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，以及為臨床合理用藥的安全性和有效性研究提供依據(jù)。

此項研究在國內(nèi)沒有先例，國外也是20世紀(jì)50年代后期才起步的，沒有文獻(xiàn)可供參考，沒有現(xiàn)成的模型，一切要從頭摸索。這無疑是一種挑戰(zhàn)。在沈家祥的支持下，劉昌孝組建了簡陋的實驗室。這是我國國內(nèi)第一個藥代動力學(xué)實驗室。劉昌孝默默地開展這項開創(chuàng)性的工作。沒有液相色譜儀，大量的生物樣品進(jìn)行層析柱分離，再用紫外分光儀測定：沒有計算器，成千上萬的密密麻麻的數(shù)據(jù)一個一個地筆算。他在老鼠、狗身上都做了很多實驗，檢查藥物在血液中的濃度變化，排泄對其中的影響，了解藥物在體內(nèi)的衰變花了多少時間等，并建立起數(shù)學(xué)模型。1年后，實驗室用藥代動力學(xué)研究了

3個新藥，最后2個上了臨床。

1969年，根據(jù)中央的“一號命令”，在北京的國家研究機(jī)構(gòu)要求15天內(nèi)搬出北京，就這樣，在軍管會的帶領(lǐng)下，北京醫(yī)藥工業(yè)研究院被趕到湖南的“三線”地區(qū)邵陽。北京醫(yī)藥工業(yè)研究院部分南遷湖南后更名為湖南醫(yī)藥工業(yè)研究所。劉昌孝的愛人也在研究院，根據(jù)研究院雙職工必須南遷的規(guī)定，劉昌孝全家三口來到邵陽。藥代動力實驗室也整體搬遷至邵陽，從蓋實驗室到動物房，再到實驗設(shè)計，劉昌孝都親自動手，他堅信藥代動力學(xué)研究很有前景。

在邵陽期間，劉昌孝做了不少事情，也出了不少的成果。

1973年，劉昌孝帶著一床鋪蓋、一盞油燈，一摞稿紙和幾本書來到了湖南洞口縣接受貧下中農(nóng)再教育。當(dāng)時住在牛棚里，這牛棚名副其實，一頭大水牛與劉昌孝同處一室，夜夜為伴。他白天勞動，到了晚上，大水牛招“蚊”引“蠅”，他只能躲在蚊帳中，點起煤油燈翻查資料，閱讀書籍。盡管當(dāng)時各種科技刊物和圖書出版都停止，很多人對此不屑一顧，劉昌孝卻執(zhí)意要把自己在藥代動力學(xué)研究方面的體會和經(jīng)驗寫出來。一旦下定決心，他立即動筆。憑著不屈的信念和毅力，20多萬字的專著《藥物代謝動力學(xué)》初稿1974年終于完成，此時劉昌孝年僅32歲。在當(dāng)時的氛圍下，劉昌孝不得不把書稿壓在箱底。

1978年，科學(xué)的春天終于來了。一個很偶然的機(jī)會，在從邵陽至長沙的火車上，劉昌孝邂逅了湖南科技出版社年輕的尚華明編輯，雙方一見如故，對方提出為劉昌孝出版專著。經(jīng)過兩年的補充、審定和校對，1980年，國內(nèi)第一本藥物代謝動力學(xué)專著終于問世了。世界上第一本藥物動力學(xué)專著Cibaldi所著的《藥物動力學(xué)》1975年問世，中文版1981年出版。劉昌孝出版的國內(nèi)第一本《藥物代謝動力學(xué)》專著比Gibaldi所著的《藥物動力學(xué)》中文版還早一年。

挑戰(zhàn)血吸蟲治療節(jié)約巨額費用

藥物動力學(xué)的第一個重大成果是1975年對血吸蟲病的研究。

1975年，湖南、湖北等省的血吸蟲病仍在肆虐，劉昌孝憂心忡忡。其實血吸蟲病是一種非常古老的病，在2100多年前的馬王堆女尸體內(nèi)就有發(fā)現(xiàn)。劉昌孝懷抱赤子之心，昂首走進(jìn)了血吸蟲為非作歹的洞庭湖區(qū)，住蘆棚，訪百姓，查病情，暗暗發(fā)誓一定要找到治療血吸蟲病的良方。

當(dāng)時，銻劑的出現(xiàn)帶來了治療血吸蟲的革命，也帶給患者希望。但是，人們無法回避這樣一個事實：銻劑治療血吸蟲病，時間長，費用高，且對患者的肝腎等多臟器有嚴(yán)重的毒副作用。這時，瑞士研究出一種新藥C9333，從它所公布的信息中，發(fā)現(xiàn)對血吸蟲病有效。于是，由沈家祥負(fù)責(zé)組織合成后，劉昌孝組織進(jìn)行藥效學(xué)和藥代動力學(xué)研究。

劉昌孝通過動物解剖，找到血吸蟲，給它喂藥吃，了解多大劑量才可以殺死血吸蟲。血吸蟲病傳染鏈為蟲卵進(jìn)入肝、腸等——蟲卵糞便排入水中——毛蚴——釘螺——尾蚴——尾蚴由皮膚進(jìn)入宿主——童蟲形成成蟲寄生于宿主靜脈——雌雄合抱產(chǎn)卵，危害病人。在這個過程中，實際上雌雄合抱產(chǎn)卵后，卵的危害很大。而血吸蟲要產(chǎn)卵，必須要雌雄合抱。劉昌孝研究藥物治療，提出硝硫氰胺(7505)治療的動力學(xué)依據(jù)。他研究在宿主血中濃度變化，提出不宜大劑量長時間治療的原則。1975年根據(jù)硝硫氰胺的動力學(xué)特征，雌雄蟲體合抱分離所需濃度，提出低劑量、短療程、低費用的治療方案。如果用銻劑治療血吸蟲病，當(dāng)時必須住院15天，花費500元：而使用硝硫氰胺則僅需服藥3天，無需住院，花費僅3角錢。這對血吸蟲病患者來說，無異于巨大的福音。

從化學(xué)、藥理到臨床、生產(chǎn)，硝硫氰胺花了劉昌孝整整5年時間。后來，他又不遺余力地聯(lián)合湖南、湖北、四川推廣硝硫氰胺40萬例，降低費用超億元。因此，該項研究被評為湖南省科技成果進(jìn)步獎，劉昌孝被評為湖南省血防勞動模范，湖南醫(yī)藥工業(yè)研究所被評為湖南省血防科研先進(jìn)單位。在1978年全國科學(xué)大會上，此項研究也毫無爭議地獲了獎。

劉昌孝在國內(nèi)首次將動力學(xué)研究用于新藥鑒定。在當(dāng)時的鑒定會上，當(dāng)劉昌孝談到用數(shù)學(xué)方程式來描寫藥物的體內(nèi)變化，眾人好像是聽天書那樣神秘。劉昌孝完成該項研究后，在國內(nèi)外引起了不小的轟動。而硝硫氰胺的英文命名，由劉昌孝所創(chuàng)，并被收入醫(yī)藥詞典，沿用至今。

如果沒有藥物動力學(xué)，就無法找到這個低劑量、短療程的療法。硝硫氰胺可以說是藥物動力學(xué)早期比較有標(biāo)志性的一個成果，領(lǐng)先于國外同類研究。從此，藥代動力學(xué)研究步入快速發(fā)展的軌道。從20世紀(jì)70年代后期開始，7701、7921、8351等創(chuàng)新藥物都取得了很好的成果。

改革開放的春風(fēng)吹拂著神州大地，藥代動力學(xué)的發(fā)展也迎來了前所未有的機(jī)遇。隨著對外交流的增多，邵陽偏于一隅，研究所決定返遷，但是當(dāng)時已經(jīng)回不了北京，因為原來在北京的實驗室、研究院都被工廠給占了，沒辦法，恰好天津市向他們伸出了橄欖枝，科技部就批準(zhǔn)他們直接從邵陽搬到天津，重建研究大樓和生活住房。1982年，劉昌孝開始在天津的實驗室工作，主要任務(wù)是服務(wù)藥物產(chǎn)業(yè)化。

劉昌孝對邵陽滿懷留戀，他后來回憶說：“藥代動力學(xué)學(xué)科的建立，專著《藥物代謝動力學(xué)》，幾種新藥試制成功，這些都是我在邵陽的收獲。”

翱翔藥代動力學(xué)的大舞臺

來到天津后，藥代動力學(xué)學(xué)科迎來了嶄新的發(fā)展期，劉昌孝也迎來了自己事業(yè)的輝煌期。

劉昌孝出任研究室主任后，肩上的擔(dān)子更重了，目標(biāo)也更明確了。1983年，劉昌孝開始應(yīng)用計算機(jī)研究藥代動力學(xué)計算機(jī)程序，用于處理研究中的實驗數(shù)據(jù)，獲得科學(xué)的、準(zhǔn)確的藥代動力學(xué)參數(shù)，1984年首先在天津生理科學(xué)(藥理)年會上報告藥代動力學(xué)計算機(jī)程序的論文。1986年，他與藥理學(xué)家宋振玉、曾衍霖，臨床藥學(xué)家陳剛等專家建立中國藥理學(xué)會藥物代謝專業(yè)委員會，帶領(lǐng)我國藥代動力學(xué)科積極開展學(xué)術(shù)活動。1986年，他建議并組織國內(nèi)藥物動力學(xué)專家在天津開始了《實用藥物動力學(xué)計算程序》的研究，在該研究中提出模型優(yōu)選原則、數(shù)據(jù)批處理原則被該計算程序采用，成為當(dāng)時具有國際水平的標(biāo)志。其成果形成的計算機(jī)軟件在國內(nèi)20個省市的醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)和院校的數(shù)百個單位使用。從1987年第一版問世以來的20多年間，已經(jīng)有我國學(xué)者在國內(nèi)外中英文學(xué)術(shù)刊物的近5000篇論文采用(應(yīng)用或引用)該程序進(jìn)行藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)計算處理。

1990年，劉昌孝組織實驗室科技人員開始研究藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)庫。研究藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)庫，并能形成自己的活數(shù)據(jù)庫，使之更具實用性。該成果填補了國內(nèi)

外空白，獲得部級科技進(jìn)步三等獎。

1986年至1987年，劉昌孝到瑞典一家醫(yī)藥公司進(jìn)行為期一年的學(xué)術(shù)交流。劉昌孝珍惜公派的機(jī)會，以“不待揚鞭自奮蹄”的精神，如饑似渴地在藥代動力學(xué)廣闊舞臺翱翔。由于他在藥代動力學(xué)研究方面的突出表現(xiàn)，瑞典方面負(fù)責(zé)人以“一個中國訪問學(xué)者在DRACO”為題著文在瑞典《時事月報》發(fā)表，文中贊譽劉昌孝是具有優(yōu)良素質(zhì)的科學(xué)家，而且刊出劉昌孝的大幅照片，一時他在當(dāng)?shù)刂燃彼偕?。此次學(xué)術(shù)訪問，讓劉昌孝開闊了眼界，增長了知識，了解了國外藥代動力學(xué)研究的最新進(jìn)展。

劉昌孝積極參與藥代動力學(xué)方面國際合作。他承擔(dān)的藥代動力學(xué)研究項目(TZ－1)獲得法國、瑞士專家認(rèn)可，批準(zhǔn)在歐洲進(jìn)行臨床實驗。為了讓中藥走向世界，他帶領(lǐng)研究室和意大利搞了一個中醫(yī)藥聯(lián)合實驗室，和荷蘭搞了一個中醫(yī)藥代謝組織合作實驗室。

2003年，劉昌孝當(dāng)選為中國工程院院士。他說：“當(dāng)選院士只是對過去的肯定，只有作為新起點，繼續(xù)努力奉獻(xiàn)才能不愧于最高的學(xué)術(shù)稱號?！蓖辏M建了國內(nèi)第一個專門研究藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)的省部共建國家重點實驗室，承擔(dān)了國家973、863計劃，國家自然科學(xué)基金重點項目和地方重點科技發(fā)展計劃項目的前沿課題的研究。

對藥代動力學(xué)的發(fā)展，劉昌孝傾注全部心血；對扶掖后學(xué)，他也是不遺余力。從1989年開始，劉昌孝就招收研究生，至今他已經(jīng)培養(yǎng)碩士研究生、博士研究生近100人，有的進(jìn)入國外重要的科研機(jī)構(gòu)，有的已經(jīng)評上教授，成為科研的主力軍。可以說，劉昌孝的學(xué)生遍布海內(nèi)外。2009年，劉昌孝研究生聯(lián)誼會成立。這讓他陶醉在桃李滿天下的喜悅之中，同時也讓他看到了藥代動力學(xué)的未來和希望。

推動我國新藥發(fā)展責(zé)無旁貸

為推動我國新藥發(fā)展，劉昌孝有兩次重大活動。一次是1980年參與中國藥學(xué)會的新藥發(fā)展研討會，另一次是1987年參加了37位專家聯(lián)名的呼吁國家重視新藥研究開發(fā)的獻(xiàn)計獻(xiàn)策行動。

1980年初，中國藥學(xué)會理事沈家祥負(fù)責(zé)籌備和策劃召開一次發(fā)展新藥研究研討會，劉昌孝作為主要協(xié)辦者負(fù)責(zé)具體籌備工作，他制定了會議議題、征文方向、入選條件，落實了會議地點和日期、會議經(jīng)費、會議日程，起草了大會報告、大會總結(jié)。

1987年3月，國家醫(yī)藥局組織國內(nèi)多年從事藥物研究的專家、教授，在北京就我國新藥研究發(fā)展的方針大計進(jìn)行了認(rèn)真討論，獻(xiàn)計獻(xiàn)策。會上，大家向全國人大和國務(wù)院起草了一份“關(guān)于加強(qiáng)我國新藥研究的呼吁”。劉昌孝是聯(lián)名呼吁國家重視新藥研究開發(fā)的獻(xiàn)計獻(xiàn)策行動的37位專家之一。

劉昌孝為中醫(yī)藥的發(fā)展不斷鼓與呼。2007年，他執(zhí)筆并聯(lián)合王永炎院士等lO多位專家向國家提出開展“中藥代謝組學(xué)研究”的建議，推動中醫(yī)藥現(xiàn)代研究。

劉昌孝用自己的實際行動肩負(fù)起造福人民的神圣使命，釋放著一位科學(xué)工作者對祖國藥物事業(yè)的滿腔熱情。

劉昌孝欣喜地看到：目前國家對藥代動力學(xué)的重視程度越來越高。他說：“我們的藥代動力學(xué)貫穿了藥物研發(fā)的全過程，每個階段都要應(yīng)用到藥代動力學(xué)?，F(xiàn)在我們國家的藥代動力學(xué)研究隊伍越來越強(qiáng)大，科研水平和成果也越來越好，和國際交往也越來越多。這幾年我們在藥代動力學(xué)方面研究水平也大大提高了，中國的藥代動力學(xué)研究在國際上還是有一定地位的?！?/p>

作為地地道道的湖南人，劉昌孝對于湖南發(fā)展中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)非常關(guān)注。他說：“湖南中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)無論是產(chǎn)值，還是品牌，在全國的位置并不突出，缺乏更多像九芝堂這樣的品牌。發(fā)展湖南中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，首先要加強(qiáng)中醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究，其次必須發(fā)展中藥材?！?/p>

作為我國藥代動力學(xué)學(xué)科的帶頭人和開拓者之一，天津藥物研究院新藥評價研究中心主任和天津藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)國家重點實驗室主任，中國藥理學(xué)會副理事長和藥物代謝專業(yè)委員會主任、天津藥理學(xué)會理事長和天津藥學(xué)會理事長，劉昌孝正率領(lǐng)科研團(tuán)隊重點針對腫瘤、糖尿病、肝炎、心血管等疾病開展藥代動力學(xué)研究和新藥開發(fā)，承擔(dān)國家重大項目和為全國創(chuàng)新研究服務(wù)。

劉昌孝雖年近古稀，但總是忙碌不止，干勁百倍。他腳踏實地，不尚空言，既不好高鶩遠(yuǎn)，尤惡故弄玄虛，表示要在有生之年多培養(yǎng)一些人才，為我國藥代動力學(xué)事業(yè)貢獻(xiàn)自己的光和熱。