可復(fù)性鎳鈦記憶合金硅橡膠輸卵管避孕栓的臨床觀察

王磊光 邱 毅 于 玲 張覘宇 趙連智 宋義倫 吳喜梅 胥玉梅許觀照 殷培文

1.山東省計劃生育科學技術(shù)研究所優(yōu)生技術(shù)重點實驗室(濟南，250002);2.重慶市人口和計劃生育科學技術(shù)研究院;3.山東省德州市計劃生育指導(dǎo)中心;4.山東省陽谷縣計劃生育服務(wù)中心;5.山東省新泰市計劃生育服務(wù)站

輸卵管絕育是人類控制生育的常用方法之一，世界上約20%育齡婦女選擇輸卵管絕育術(shù)，我國選擇這一術(shù)式的婦女約占節(jié)育婦女總數(shù)的30%，對有效控制我國的人口增長發(fā)揮了重要作用［1～7］。為獲得具有可復(fù)性，減少術(shù)后并發(fā)癥和后遺癥的有效輸卵管絕育方法，我們設(shè)計研制了一種新型的鎳鈦記憶合金硅橡膠輸卵管避孕栓(簡稱輸卵管栓，ITDNTSR)，在前期動物實驗取得成功的基礎(chǔ)上［8～12］，選擇符合入選標準的受試婦女36例，進行了為期2年的臨床觀察。了解ITD－NTSR及放置器的性能，觀察放置輸卵管栓的耐受性、安全性、有效性及使用期間的不良反應(yīng)。

1 對象與方法

1.1 研究對象入選標準

①有正常性生活、已生育的育齡婦女，需要長期避孕或因病不宜再妊娠者;②夫妻雙方健康，年齡在22～40歲之間，未避孕時1年內(nèi)妊娠(有正常的生育能力)，無生殖系統(tǒng)疾患，健康查體篩選符合標準;③應(yīng)用宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)失敗，自愿放置輸卵管栓避孕;④無手術(shù)禁忌證;⑤受試者承諾參加本項試驗期間不再參加其他的臨床試驗，不采取其他避孕措施。

1.2 研究地點選擇及受試者查體

經(jīng)過倫理委員會審查批準同意后，開展此研究。2009年2～3月分別在山東省陽谷、德州、新泰3個市選擇受試者。首先行宮腔鏡檢查，剔除子宮腔畸形、輸卵管口粘連、封閉或過細、輸卵管阻塞等不符合臨床試驗要求的志愿者。符合入選標準的受試者，查體合格并簽署知情同意書后，預(yù)約手術(shù)日，在市計劃生育技術(shù)服務(wù)機構(gòu)由本所醫(yī)務(wù)人員負責實施宮腔鏡下輸卵管栓放置術(shù)，并嚴格按照試驗方案進行觀察隨訪。ITD－NTSR放置前及放置后的各項檢查包括:血、尿常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能，血糖，尿妊娠試驗，內(nèi)分泌檢查，心電圖等。腹部B超及X光平片檢查在放置輸卵管栓前及放置后的隨訪時分別進行，部分進行子宮輸卵管造影(HSG)。均按常規(guī)操作進行。

1.3 臨床試驗方法

1.3.1 放置器械 鎳鈦記憶合金硅橡膠輸卵管栓及其配套使用的放置器，單獨包裝消毒后直接使用，有效期3年。宮腔鏡為德國 KARL STORZ，2.9mm、30°超廣角直管型硬鏡，操作鞘外徑3.8×5mm，工作長度35cm，5F操作孔，可以循環(huán)灌流。放置輸卵管栓如圖1所示。

圖1 ITD－NTSR放置示意圖

1.3.2 放置方法 ①受術(shù)者術(shù)前排空膀胱。②術(shù)前30min肌內(nèi)注射硫酸阿托品注射液0.5mg，預(yù)防心腦綜合征的發(fā)生。③一般不需麻醉，宮口過緊者宮腔鏡進入困難不列入試驗范圍。④受術(shù)者取膀胱截石位。⑤碘伏棉球消毒外陰、陰道。⑥婦科檢查明確子宮大小、位置、活動度及有無壓痛。⑦放置陰道窺器，暴露宮頸，以宮頸鉗鉗夾宮頸前唇，輕輕向外牽拉宮頸，以減少子宮的屈度，便于操作。⑧宮腔鏡檢查子宮及輸卵管的情況，觀察宮腔及輸卵管口的形態(tài)，并用COOK導(dǎo)管進行輸卵管插管通液檢查，通暢者方可進入下一步的臨床試驗，阻塞者則剔出試驗組。⑨取下COOK導(dǎo)管，將無菌消毒的輸卵管栓通過5F操作孔置入到達輸卵管開口。⑩輸卵管栓放置方法:宮腔鏡直視下，將輸卵管栓放置器前端對準左側(cè)輸卵管開口，輕輕插入輸卵管口內(nèi)約1.5cm，如遇阻力，慢慢旋轉(zhuǎn)放置器，調(diào)整進入的方向及角度，以免造成損傷及穿孔。前端到達預(yù)期位置后，由助手將輸卵管栓放置器的推助桿慢慢向前推進，放置器的外鞘緩慢從輸卵管間質(zhì)部退出，見輸卵管栓露出于宮角輸卵管開口處2～3個網(wǎng)格，約3～5mm(必須＜9mm)，即為放置成功，放置器連同宮腔鏡一起退出宮腔。如放置不成功，每側(cè)重復(fù)放置不能多于2次。⑾對側(cè)同法放置輸卵管栓子。

1.3.3 疼痛分級 宮腔鏡下雙側(cè)輸卵管間質(zhì)部放置輸卵管栓，術(shù)中進行疼痛分級，采用國際較為通用的數(shù)字分級法(Scale，NRS)結(jié)合疼痛強度評分Wong－Baker臉面部表情圖評分進行評估［13］。評分標準:0分為無痛;1～3分為輕度疼痛，可以忍受;4～6分為中度疼痛，疼痛明顯;7～10分為重度疼痛，不能忍受。

1.3.4 術(shù)后觀察 包括受試者一般情況、生命體征、陰道出血情況，觀察2h無異常方可離開服務(wù)站。術(shù)后當天或次日行B超檢查，確定輸卵管栓的位置，不能確定的再進行X盆腔平片檢查以進一步確定輸卵管栓的位置。觀察受試者的一般情況、生命體征、陰道出血情況，詢問受試者有無腹痛、腰酸、白帶變化及其他任何不適，并詳細記錄隨訪內(nèi)容。

1.3.5 術(shù)后隨訪 3d電話隨訪受試者情況，了解腹痛、腰酸、陰道出血持續(xù)時間及出血量、白帶情況，有何不適并詳細記錄隨訪內(nèi)容;7d隨訪內(nèi)容與3d相同;1個月來門診進行檢查及隨訪，除了解腹痛、腰酸、陰道出血持續(xù)時間及出血量、白帶情況外，同時檢查月經(jīng)卡填寫是否正確，尿妊娠試驗結(jié)果務(wù)必由課題組人員親自查看并記錄。如無異常則告知受試者可以正常性生活，如有月經(jīng)延遲或有點滴出血、腹痛等癥狀時及時報告給試驗組醫(yī)生，以便盡快明確診斷，妥善處理。如果醫(yī)生在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)異常情況則及時報告試驗組長，經(jīng)專家組討論后決定下一步處理方案。B超觀察輸卵管栓是否在宮腔內(nèi)，腹部平片觀察其所在位置。術(shù)后 3、6、9、12、15、18、21、24個月的隨訪內(nèi)容同術(shù)后第1個月，在6個月時有16例受試者進行一次HSG，以確定輸卵管栓的位置。術(shù)后其他各月都進行電話隨訪，隨訪內(nèi)容除不做B超和腹部平片外，與術(shù)后1月相同，發(fā)現(xiàn)有疑問的則需要到放置單位進行檢查確診。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)輸入SPSS軟件系統(tǒng)(12.0版)進行分析，數(shù)據(jù)以±s表示，放置輸卵管栓前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能，血糖及內(nèi)分泌等比較采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 ITD－NTSR放置前后一般情況

受試者36例(陽谷16例、德州15例、新泰5例)，年齡33.97 ±3.35(26 ～40)歲，身高160.6 ±3.03cm，體重 63.33 ±10.28kg，產(chǎn)后 12.85 ±15.59 個月;13人哺乳，23人未哺乳;21人使用IUD避孕，15人采取其他方式避孕。血、尿常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能，血糖，內(nèi)分泌指標，心電圖等檢查結(jié)果均在正常值范圍，與放置前比較差異無統(tǒng)計學意義。放置前后內(nèi)分泌激素測定(月經(jīng)第3天)無統(tǒng)計學差異。

2.2 ITD－NTSR放置結(jié)果

36例受試者雙側(cè)均成功放置了輸卵管栓，左側(cè)放置后在宮腔內(nèi)可見長度為3～7mm，平均5.26±1.15mm;右側(cè)3 ～10mm，平均5.44 ±1.76mm，雙側(cè)比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.514，P＞0.05)。結(jié)果見表1。輸卵管栓放置情況、放置成功后宮腔鏡下所見(在宮腔內(nèi)的部分)、腹部平片、B超及HSG如圖2所示。

圖2 放置ITD－NTSR情況

2.3 放置ITD－NTSR術(shù)后隨訪

2.3.1 術(shù)后腰、腹痛情況 術(shù)中疼痛分級評分，0分共19人，為無痛;1～3分共17人，為輕度疼痛;未出現(xiàn)中度及重度疼痛。受試者術(shù)后1個月僅有1例輕微腹痛，未出現(xiàn)輕度以上的腹痛，置器2個月后均無腹痛現(xiàn)象出現(xiàn)。見表1。

表1 放置ITD－NTSR術(shù)后腰、腹疼痛情況隨訪結(jié)果［例(%)］

2.3.2 術(shù)后出血情況 受試者術(shù)后陰道少量出血或沒有出血，僅有2例受術(shù)者出現(xiàn)中量或多量出血;1例在3d隨訪時出血為中量;3例在7d隨訪時陰道少量出血;1個月時受試者均無出血現(xiàn)象。見表2。

表2 放置ITD－NTSR術(shù)后出血情況隨訪結(jié)果［例(%)］

2.3.3 不良事件隨訪結(jié)果、輸卵管栓脫落及妊娠情況 術(shù)中未出現(xiàn)心腦綜合征、嚴重出血等，無其他不適癥狀，無感染、盆腔炎、局部血腫等。36例受試者中13人在放置ITD時為哺乳閉經(jīng)，隨訪6個月時已全部恢復(fù)月經(jīng);共觀察隨訪810個婦女月，其中有23個月為放置ITD－NTSR后未來月經(jīng)，2例于接受試驗的第9個月(提前15×2個月結(jié)束試驗)和1例第23個月(提前1個月結(jié)束試驗)取出輸卵管栓，共31個月沒有進入觀察，故均減除。36例受試者術(shù)后2、3個月隨訪尿妊娠試驗均為陰性，B超檢查雙側(cè)輸卵管栓位置無明顯變化，未出現(xiàn)任何不良反應(yīng);術(shù)后9個月隨訪有2例單側(cè)輸卵管栓脫落(受試者自己發(fā)現(xiàn)了1個脫落的輸卵管栓，即刻拿到門診來)，將對側(cè)未脫落的輸卵管栓取出，改放置IUD避孕;術(shù)后24個月有1例左側(cè)輸卵管栓脫落(術(shù)后23個月時脫落)，尿hCG陽性，B超下見妊娠囊，行人工流產(chǎn)術(shù)。脫落率為4.2%(3/72)，避孕有效率為91.7%(33/36)。放置ITD－NTSR 810個婦女月臨床無異位妊娠發(fā)生。

2.4 放置ITD－NTSR的避孕效果及其可接受性

雙側(cè)輸卵管放置ITD－NTSR成功的36例受試者，全部按計劃進行隨訪，隨訪率為100%。持續(xù)性腹痛、腰酸，經(jīng)間期出血，意外損傷，性交痛，凝血功能異常，肝、腎功能異常，內(nèi)分泌異常等均未出現(xiàn);3例栓子脫落，脫落率 4.2%;1例妊娠，妊娠率2.8%;愿意繼續(xù)使用者33例(91.7%)，2例脫栓者取出未脫落側(cè)輸卵管栓后即行HSG，結(jié)果顯示雙側(cè)輸卵管通暢，見圖3。

圖3 ITD－NTSR脫落者對側(cè)取出后HSG提示雙側(cè)輸卵管通暢

3 討論

3.1 ITD－NTSR具有安全性高，可接受性好的特點

醫(yī)用鎳鈦記憶合金用作骨科、齒科的植入人體材料已使用40多年，實踐證明它是一種具有優(yōu)良生物可接受性的醫(yī)用材料，硅橡膠用于人體也有很長時間，對人體無毒性。輸卵管栓置入人體后，在體溫下將永遠保持加工時形態(tài)(膨大)。另外在25℃ 以下，支架可以任意造型，很容易裝在放置器的套管、內(nèi)管間，手術(shù)時便于送達靶部位。編織的記憶合金支架非常柔軟，外部包被硅橡膠，符合人體生理解剖特點，減少了對人體組織的機械刺激。

ITD－NTSR的安全性主要通過觀察受試者的生命體征、婦科檢查情況、實驗室常規(guī)指標、凝血功能的測定等進行評價。通過臨床試驗證明，在宮腔鏡下將ITD－NTSR通過特制的放置器放到輸卵管間質(zhì)部是安全可行的，經(jīng)過24個月的密切觀察隨訪，證明ITD－NTSR耐受性好、副反應(yīng)低、有很好的應(yīng)用價值。受試者放置ITD－NTSR后無腹痛、腰酸、性交痛等不適，無月經(jīng)失調(diào)及月經(jīng)過多、不規(guī)則陰道流血及點滴出血等，對日常生活無影響。ITD－NTSR耐受性好，可接受性強，術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)中度及以上的疼痛，術(shù)后2個月均無疼痛及其他不適。

通過宮腔鏡下放置ITD－NTSR，放置過程較為簡單，子宮腔、輸卵管口等觀察清晰，提高了放置成功率。輸卵管栓定位以B超檢查為主，結(jié)合X線盆腔平片檢查效果更佳，如果仍然有疑問則行宮腔鏡檢查，對于放置過深(全部進入輸卵管)的可以借助HSG檢查確診。

3.2 ITD－NTSR的避孕效果及可復(fù)性

觀察避孕效果，包括妊娠率、帶器妊娠率、異位妊娠率等。重點了解月經(jīng)史，一旦出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則或延期超過3d天，盡早排查妊娠及異位妊娠，查尿hCG水平，必要時進行血hCG放射免疫檢查、B超檢查，確診或排除妊娠或異位妊娠，盡早妥善處理。2年的隨訪觀察表明，ITD－NTSR的脫落率為4.2%(3/72)，避孕有效率為91.7%(33/36)。放置ITD－NTSR 810個婦女月臨床試驗1例輸卵管栓脫落妊娠，月妊娠率為0.12%(1/810)，無異位妊娠發(fā)生。因此，ITD－NTSR具有很好的避孕效果，只要不脫落，就不會發(fā)生宮內(nèi)妊娠或異位妊娠。而3例脫栓的受試者通過HSG發(fā)現(xiàn)輸卵管通暢，1例脫栓后當月即妊娠，說明ITD－NTSR具有很好的可復(fù)性，取出后輸卵管功能可以很快恢復(fù)。

3.3 ITD－NTSR脫落原因分析

在3例單側(cè)ITD－NTSR脫落的受試者中，有2例在6個月時進行HSG檢查，可能是由于HSG時加壓過大，泛影普胺對輸卵管也有潤滑和擴張作用，因此造成ITD－NTSR脫落。另1例在術(shù)后23個月ITD－NTSR脫落，該例在放置時輸卵管栓插入輸卵管內(nèi)部分較少，暴露在宮腔內(nèi)可見部分為10mm，這是ITD－NTSR脫落的主要原因。此外，宮腔鏡下放置ITD－NTSR為一項新技術(shù)，操作者經(jīng)驗不足，也可能是ITD－NTSR脫落的原因之一。

3.4 與國內(nèi)外同類研究比較

2001年，Kerin等［6］研制了合金螺旋絲 Essure微型栓，進行輸卵管永久性堵塞避孕，此后進入臨床試驗。迄今已在美國、澳大利亞及歐洲等國25萬余婦女應(yīng)用。Essure微型輸卵管裝置具有開放式結(jié)扎術(shù)的優(yōu)點，輸卵管粘連后栓堵效果較好，損傷輕微，而且在局部麻醉下即可放置［12～14］。缺點:一是放置后需要常規(guī)避孕3個月才能正式發(fā)揮作用，因為只有微型栓在輸卵管部位形成粘連造成阻塞才能起到避孕作用;二是Essure微型栓兩頭都很尖細，是金屬絲，容易造成子宮及輸卵管穿孔［15，16］;三是輸卵管形態(tài)差異很大，而輸卵管Essure微型裝置是依靠微型栓自身前行進入輸卵管間質(zhì)部及峽部，這樣如果輸卵管走行彎曲度大的，即容易穿透輸卵管;四是由于Essure微型栓為金屬絲螺旋狀，放置在輸卵管后，容易引起輸卵管絞痛，也是Essure微型裝置的嚴重并發(fā)癥之一;五是不可復(fù)性，因為Essure微型栓是依靠螺旋形與組織相互摩擦形成炎性反應(yīng)，引起組織粘連，粘連在輸卵管中的Essure微型栓很難取出;六是有意外妊娠的發(fā)生。我們研制的ITDNTSR避免了Essure裝置的缺點，國內(nèi)尚未見臨床應(yīng)用研究報道。

通過2年的臨床試驗證明，在宮腔鏡下將ITD－NTSR通過特制的放置器放到輸卵管間質(zhì)部是安全可行的，耐受性好，具有良好的避孕效果和可接受性，無明顯副反應(yīng)，且具有可復(fù)性，需要生育時在宮腔鏡下取出即可，應(yīng)當進一步擴大臨床研究。

1 邱紅燕，鄒燕，李麗，等.兩種女性絕育方法臨床效果的比較研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46(2):119－124.

2 Mesher WD，Martinez GM，Chandra A，et a1.Use of contraception and use of family planning services in the United States:1982－2002［J］.Adv Data，2004，10(350):1－36.

3 雷貞武.輸卵管絕育術(shù)對卵巢功能的影響［J］.中國計劃生育學雜志，2007，15(7):443－445.

4 王蘇梅，邱毅，王磊光.輸卵管絕育術(shù)研究進展［J］.中國婦幼保健雜志，2007，22:2583－2585.

5 MacKay AP，Kieke Jr BA，Koonin LM，et al.Tubal sterilization in the United States，1994 – 1996［J］.Fam Plann Perspect，2001，33(4):161－165.

6 Kerin JF，Carignan CS，Cher D.The safety and effectiveness of a new hysteroscopic method for permanent birth control:results of the first Essure pbc clinical study［J］.Aust N Z J Obstet Gynaecol，2001，41(4):364－370.

7 Gerritse MB，Veersema S，Timmermans A，et al.Incorrect position of Essure microinserts 3 months after successful bilateral placement［J］.Fertil Steril，2009，91:930－935.

8 王磊光，邱毅，劉靜，等.鎳鈦記憶合金硅橡膠可復(fù)性輸卵管避孕栓的動物實驗研究［J］.中國計劃生育學雜志，2006，14(5):285－286.

9 Wang LG，Qiu Y，Liu J，et al.Experimental study on reversible sterilization of oviducts plug with Ni—Ti shape memory alloy and silicon－rubber in animals［J］.Chin J Fam Plann，2006，14(5):285－286.

10 王磊光，郭成浩，邱毅，等.山羊輸卵管放置鎳鈦記憶合金硅橡膠可復(fù)性避孕栓組織結(jié)構(gòu)觀察［J］.中國計劃生育學雜志，2006，14(7):413－415.

11 Wang LG，Guo CH，Qiu Y，et al.Study on histo－morphology and structure of oviduct using reversible sterilization plug with Ni－Ti shape memory alloy and silicon－rubber in goat［J］.Chin J Fam Plann，2006，14(7):413－415.

12 Wang LG，Qiu Y，F(xiàn)an YJ，et al.Reversible contraceptive effect of the oviduct plug with nickel－titanium shape memory alloy and silicone rubber in rabbits［J］.Contraception，2011，83(4):373－377.

13 Bailey B，Berqeron S，Gravel J，et al.Comparison of four pain scales in children with acute abdominal pain in a pediatric emergency department［J］.Ann Emerg Med，2007，50(4):379－383.

14 Kulier R，Boulvain M，Walker D，et al.Minilaparotomy and endoscopic techniques for tubal sterilization［CD］.Cochrane Database Syst Rev，2004，3:CD001328.

15 Kerin JF，Munday DN，Ritossa MG，et al.Essure hysteroscopic sterilization:results based on utilizing a new coil catheter delivery system［J］.J Am Assoc Gynecol Laparosc，2004，11:388－393.

16 Ubeda A，Labastida R，Dexeus S.Essure:a new device for hysteroscopic tubal sterilization in an outpatient setting［J］.Fertil Steril，2004，82:196－199.