沙利度胺對(duì)腹腔轉(zhuǎn)移伴腹水的晚期胃腺癌治療研究

孫根林，鮑揚(yáng)漪

1.泰州市第四人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇泰州 225300；2.合肥市第一人民醫(yī)院腫瘤科，安徽合肥 230061

胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)其發(fā)病率居各類腫瘤的首位，每年約有17萬(wàn)人死于胃癌，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的1/4，且每年還有2萬(wàn)以上新的胃癌患者產(chǎn)生，而胃腺癌是胃癌中常見的病理類型，晚期易引起惡病質(zhì)和腹腔轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)腹水、腹痛、食欲下降、惡心、嘔吐、睡眠困難、體重下降，是降低患者的生活質(zhì)量的重要因素。由于一般情況差往往不適于全身化療，往往給予包括惡病質(zhì)治療在內(nèi)的對(duì)癥治療。筆者給予口服沙利度胺聯(lián)合順鉑和5-FU腹腔灌注治療，腹水得到了一定程度的控制，且生活質(zhì)量改善。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

66例患者均為2008年2月～2009年7月合肥市第一人民醫(yī)院腫瘤門診觀察室治療的胃腺癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者，經(jīng)腹水細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腹腔積液。Karnofsky評(píng)分40～50分，預(yù)計(jì)生存期＞2個(gè)月。血常規(guī)顯示貧血（Hb＞80 g/L），肝功能顯示白蛋白有降低（白蛋白＞30 g/L），腎功能及心電圖正常，近1個(gè)月內(nèi)未行全身化療或放射治療；隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，性別、年齡、分期及組織學(xué)分級(jí)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組中性別、年齡、分期及組織學(xué)分級(jí)情況（例）

1.2 方法

1.2.1 VEGF、TNF-α、IL-6 檢測(cè)方法 VEGF、TNF-α、IL-6 檢測(cè)采用武漢博士德生物公司試劑盒，MK2型酶標(biāo)儀（Denley dragonMade In Holand）；在 450 nm 處測(cè) OD 值，由于 TNF-α、VEGF、IL-6濃度與A450值之間呈正比，通過(guò)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出標(biāo)本中TNF-α、VEGF、IL-6的濃度。

1.2.2 治療方法 兩組患者治療前經(jīng)腹部B超檢查，以B超定位選擇最佳的穿刺點(diǎn)，均嚴(yán)格無(wú)菌操作下行腹腔穿刺，置入專用灌注導(dǎo)器放凈腹水并行腹腔B超觀察殘留腹水量 （＜50 ml），并留取10 ml放置于-70℃冰箱中冷藏作指標(biāo)檢測(cè)，對(duì)照組采用順鉑60 mg加入生理鹽水250 ml和5-FU 500 mg加入生理鹽水250 ml腹腔灌注，囑患者充分變換體位，使藥物在腹腔內(nèi)均勻分布；而實(shí)驗(yàn)組在上述腹腔灌注的基礎(chǔ)上加用沙利度胺400 mg口服，每晚1次。治療后第2天開始詢問(wèn)飲食、睡眠和白天活動(dòng)情況及消化道癥狀（惡心嘔吐、腹痛、腹瀉），稱體重并作記錄。4周后同上法放凈腹水，并行腹腔B超觀察殘留腹水量（＜50 ml），并留取10 ml置于-70℃冰箱中冷藏作指標(biāo)檢測(cè)，腹水量連同詢問(wèn)情況作記錄。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，VEGF、TNF-α、IL-6檢測(cè)指標(biāo)采用t檢驗(yàn)，其余均采用卡方檢驗(yàn)，檢測(cè)指標(biāo)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。

2 結(jié)果

兩組治療前后腹水中TNF-α、VEGF和IL-6的濃度及腹水量的比較，治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TNF-α、VEGF和IL-6分別為P＜0.05、P＜0.01、P＜0.05 和 P＜0.05。 見表 2。 兩組在飲食增加、夜間睡眠改善、降低消化道癥狀、體重增加和鎮(zhèn)痛藥減少方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 分別為 P＜0.01、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05。 見表 3。

3 討論

晚期胃癌與其他消化道惡性腫瘤容易出現(xiàn)惡病質(zhì)和腹腔轉(zhuǎn)移產(chǎn)生腹水，成為臨床相當(dāng)棘手的問(wèn)題。筆者采取口服沙利度胺聯(lián)合5-FU腹腔灌注治療，研究數(shù)據(jù)顯示既可控制腹水，又可改善生活質(zhì)量。

表2 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組治療前后腹水中TNF-α、VEGF和IL-6的濃度及腹水量的比較（x±s）

表3 兩組在飲食增加、夜間睡眠改善、降低消化道癥狀、體重增加及鎮(zhèn)痛藥減少方面的比較（例）

研究數(shù)據(jù)顯示對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組治療后TNF-α、VEGF、IL-6和腹水量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示沙利度胺抑制胃癌腹水形成，沙利度胺能抑制TNF-α和VEGF的表達(dá)，而在腹水形成中VEGF和TNF-α促進(jìn)腫瘤血管的形成和新生血管通透性增加。收集的惡性腹水中包含誘導(dǎo)血管生成的因子，其中包括VEGF；同時(shí)也有抗血管因子的存在。雖然促血管因子激活抗血管因子，但抗血管因子相對(duì)促血管因子如VEGF而言可能起很小的作用[1]。在卵巢癌腹水的研究中顯示，癌細(xì)胞分泌VEGF誘導(dǎo)脈管通透性顯著增加，而抗人VEGF抗體抑制脈管通透性，部分通過(guò)該抗體促進(jìn)VE-cad的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)，VEGF的分泌在調(diào)節(jié)卵巢癌脈管通透性中起重要作用[2]。TNF-α誘導(dǎo)VE-cad的酪氨酸磷酸化增加細(xì)胞間間隙形成，從而增加增加單層內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[3]。TNF-α誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)產(chǎn)生生物因子，刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)和多種血管生成因子產(chǎn)生，其中包括VEGF。TNF-α也促進(jìn)多種血管生成因子受體的表達(dá)，TNF-α持續(xù)表達(dá)刺激u-PA產(chǎn)生，從而造成基底膜的破壞，激活的u-PA誘導(dǎo)基底膜的酶解導(dǎo)致其他促進(jìn)血管生成因子的釋放[4]。

沙利度胺治療惡病質(zhì)綜合征方面起作用，研究通過(guò)口服沙利度胺治療使得患者飲食增加、夜間睡眠改善、降低消化道癥狀、體重增加和鎮(zhèn)痛藥減少，可能通過(guò)促進(jìn)和抑制一些細(xì)胞因子表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。通過(guò)沙利度胺的治療可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，其中包括 IL-1B、IL-6、TNF-α 和 IFN-γ，增加腸和肝臟IL-2水平，同樣在這兩種組織中TNF-αmRNA水平因?yàn)樯忱劝纷饔枚陆?，因此沙利度胺在化療藥物誘導(dǎo)腸損害起重要作用[5]，可降低消化道副反應(yīng)。沙利度胺的止痛作用機(jī)制尚不清楚，可能通過(guò)抑制IL-6、TNF-α的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，癌性疼痛引起的原因比較復(fù)雜，但沙利度胺對(duì)腫瘤引起的炎性疼痛可能起作用[6]。

沙利度胺的副反應(yīng)常見為下肢靜脈血栓和便秘等，在治療期間兩組出現(xiàn)下肢靜脈血栓數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而便秘有明顯差異，乳酸果糖口服液治療后癥狀改善。

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