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    1-己胺甲?;?5-氟尿嘧啶制備工藝改進(jìn)

    2011-11-10 15:26:48方惠珍金慶平楊建國(guó)黃衛(wèi)蓮
    關(guān)鍵詞:氯化鋅?;?/a>嘧啶

    方惠珍,金慶平,楊建國(guó),黃衛(wèi)蓮

    浙江金華康恩貝生物制藥有限公司新藥研發(fā)部,浙江金華 321016

    1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶制備工藝改進(jìn)

    方惠珍,金慶平,楊建國(guó),黃衛(wèi)蓮

    浙江金華康恩貝生物制藥有限公司新藥研發(fā)部,浙江金華 321016

    目的:探討1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的合成并進(jìn)行工藝改進(jìn)。方法:以尿素為起始原料,經(jīng)過(guò)醇解、氨解、熱分解、最后縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物,反應(yīng)過(guò)程采用薄層層析進(jìn)行監(jiān)控。結(jié)果:該反應(yīng)總收率為83.4%。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)紫外光譜、紅外光譜、核磁共振及元素分析確證了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。結(jié)論:改進(jìn)后的工藝原材料價(jià)廉易得,反應(yīng)條件溫和,溶劑可回收循環(huán)利用,環(huán)境污染小,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    1-己胺甲?;?5-氟尿嘧啶;尿素醇解;異氰酸己酯;5-氟尿嘧啶;化學(xué)合成

    5 -氟尿嘧啶及其衍生物的合成是抗腫瘤藥物中最活躍的領(lǐng)域之一,其中,1-己胺甲?;?5-氟尿嘧啶是20世紀(jì)80年代初開(kāi)發(fā)的氟尿嘧啶第三代產(chǎn)品,屬于嘧啶類抗代謝口服抗腫瘤藥,該藥抗瘤范圍廣、治療指數(shù)高、毒性低等優(yōu)點(diǎn),尤以直腸癌的有效率較為突出,是抗瘤醫(yī)藥市場(chǎng)上的一支奇葩[1]。

    關(guān)于1-己胺甲?;?5-氟尿嘧啶的合成方法,文獻(xiàn)[2]由5-氟尿嘧啶和光氣作為起始原料,該方法使用了劇毒的光氣作?;瘎?,毒性大且易對(duì)環(huán)境造成危害;文獻(xiàn)[3]以庚酸酯與水合肼作為起始原料,該方法使用的水合肼毒性較大,收率也較低(總收率為63.4%);文獻(xiàn)[4]中使用了疊氮化鈉,碰撞易發(fā)生爆炸,危險(xiǎn)程度高。這些合成路線使用了大量的溶劑,周期長(zhǎng),操作繁瑣,不易大量生產(chǎn)。

    本文參考文獻(xiàn)[5]進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn),在氯化鋅催化下用尿素、甲醇進(jìn)行醇解反應(yīng),與正己胺取代反應(yīng)“一鍋法”制得中間體2,再與5-氟尿嘧啶反應(yīng)得到3,總收率為83.4%。合成路線見(jiàn)圖1。

    1 儀器與試劑

    WRR型熔點(diǎn)儀 (上海精密儀器儀表有限公司),2400‖元素分析儀(PerkinElmer公司);AVANCE AV-300核磁共振波譜儀(BRUKER公司);Avatar 360型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片,Nicolet公司);所用試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 異氰酸己酯(2)的制備

    反應(yīng)釜中加入尿素(1)(12.0 g,0.2 mol)、甲醇(480.0 ml,12.0 mol)、無(wú)水氯化鋅(16.2 g, 0.12 mol)、嘧啶(63.0 ml,0.8 mol),升溫至160℃,控制壓力為0.3 Mp,保溫反應(yīng)攪拌1.5 h,反應(yīng)結(jié)束后,冷卻并減壓反應(yīng)釜,加入正己胺(13.6 g,0.134 mol),溫度上升至120℃,恒溫反應(yīng)3 h,抽濾,濾液常壓蒸去溶劑后,再減壓蒸餾得到15.2 g有刺激性氣味的無(wú)色液體異氰酸己酯(2),收率為 89.1%(文獻(xiàn)值[5]:75.0%)。 bp:162℃(文獻(xiàn)值[5]:162℃)。 IR(KBr),σ/cm-1:2 959.3,2 932.2,2 864.9,2 270.7,

    1 466.2 ,1 356.2,729.1。 元素分析理論值 (%):C 66.10,H 10.30,N 11.01;實(shí)測(cè)值(%):C 66.17,H 10.35,N 10.99。

    2.2 1 -己胺甲?;?5-氟尿嘧啶(3)的制備

    將 5-氟尿嘧啶(7.8 g,0.06 mol)、異氰酸己酯(2)(11.4 g,0.09 mol)、嘧啶 30 ml、少量 DMAP 混合,于 95℃下反應(yīng) 2 h。反應(yīng)結(jié)束后,蒸除大部分嘧啶,冷卻至20~25℃后往剩余物中加入30 ml乙醇,冰浴降溫至0~5℃析出產(chǎn)物,過(guò)濾,14.7 g粗品再用62.6 ml 95%乙醇重結(jié)晶,得到14.4 g白色晶體1-己胺甲?;?5-氟尿嘧啶(3),收率為93.6%(文獻(xiàn)[4]91.0%);mp 110℃(文獻(xiàn)值[4]:110~111℃);IR(KB r)σ/cm-1:3 323,2 925,1 732,1 687,1 665,1 510,1 347,1 272,1 089,770。

    1H NMR(CDCl3)δ:9.57(b,1H,N3-H);9.08(b,1H,N3-H);8.59(d,J=6.6 Hz,1H,C6-H);3.47(q,2H,C9-H);1.37(m,8H,C10~13-H);0.94(t,3H,C14-H)。 元素分析理論值(%):C 51.44,H 6.38,N 16.38;實(shí)測(cè)值(%):C 51.39,H 6.36,N 16.35。 MS (m/z):257[M+]。

    2.3 結(jié)果

    合成(2)時(shí),尿素-甲醇-無(wú)水氯化鋅-嘧啶的摩爾之比為 1∶24∶0.6∶4。尿素的用量為 12.0 g,甲醇的用量為 480 ml,反應(yīng)壓力為0.3 MPa,溫度為160℃,反應(yīng)時(shí)間3 h。

    合成(3)時(shí),5-氟尿嘧啶-化合物(2)-嘧啶的摩爾之比為1∶1.5∶6.3。 5-氟尿嘧啶的用量是 7.8 g,反應(yīng)溫度為 95 ℃,反應(yīng)時(shí)間2 h??偸章蕿?3.4%。

    本文對(duì)合成的原料配比工藝參數(shù)進(jìn)行摸索,見(jiàn)表1。甲醇的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響,以無(wú)水氯化鋅為催化劑,在上述相同反應(yīng)條件下改變甲醇用量,結(jié)果見(jiàn)表1。

    表1 甲醇的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.1 Amount of methanol on the reaction yield

    由表 1可知,隨著甲醇用量的增加,收率有所提高,但其用量達(dá)到480 ml,盡管收率還會(huì)提高,但提高的幅度較小,且反應(yīng)量增加的同時(shí),反應(yīng)容器的負(fù)荷也會(huì)相應(yīng)的增加。故選擇摩爾比尿素-甲醇=1∶24。

    3 討論

    本實(shí)驗(yàn)以價(jià)格低廉、易得的尿素、甲醇為起始原料。在制備中間體(2)的反應(yīng)中,甲醇既作為溶劑,又作為反應(yīng)物參與反應(yīng),由于該反應(yīng)的主要副產(chǎn)物為己基脲和甲醇,故增加甲醇的用量可減少副反應(yīng)的發(fā)生,提高尿素的轉(zhuǎn)化率和選擇性;因?yàn)闊o(wú)水氯化鋅是路易斯酸,具有親電性,故使用無(wú)水氯化鋅做催化劑可降低反應(yīng)溫度,縮短反應(yīng)周期;利用嘧啶的親核性,可以抑制尿素的分解,從而提高中間體(2)的收率;中間體(2)與5-氟尿嘧啶縮合反應(yīng),加入適量的DMAP并提高反應(yīng)溫度可使反應(yīng)時(shí)間縮短,反應(yīng)更趨于完全。

    反應(yīng)中回收了過(guò)量的甲醇,回收的甲醇經(jīng)處理后可循環(huán)利用,大大減少了廢液的產(chǎn)生,降低了成本,符合綠色環(huán)保的要求,易于大生產(chǎn)操作。

    [1]Carter SK,Sakural Y.New Anticancer Drugs[M].New York:Springer-Verlag,1980:125.

    [2]張慶偉,葉發(fā)青,郭平,等.固體光氣“一鍋法”合成卡莫氟[J].化學(xué)試劑,2009,31(4):301-302.

    [3]古鳳才,史云梅,王彥廣,等.1-己胺甲?;?5-氟尿嘧啶的新合成路線[J].化學(xué)工業(yè)與工程,2001,18(5):269-271.

    [4]王玉民,曹曉群,張昌軍,等.抗癌藥物卡莫氟合成方法的改進(jìn)[J].精細(xì)與專用化學(xué)品,2005,13(10):11-13.

    [5]Castill MS.Isocyanate production procedure:EP,1160239[P].2003.

    Improvent of synthesis process for 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil

    FANG Huizhen,JIN Qingping,YANG Jianguo,HUANG Weilian
    Department of Drug Development,Zhejiang Jinhua Conba Bio-Pharm.Co.,Ltd.,Jinhua 321016,China

    Objective:To improve the synthesis 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil.Methods:1-hexylamine formyl-5-fluorouracil was high effectively synthesized from Urea by alcoholysis with methanol followed by aminolysis with n-hexylamine and by condensation with 5-Fu.Results:The overall yield was 83.4%.The chemical structures of target product were characterized by UV,IR,NMR and element analysis.Conclusion:This synthetic route is simple and suitable for industrialized production with lower cost,lower pollution and higher yield.

    1-hexylamine formyl-5-fluorouracil;Urea alcoholysis;n-hexylisocyanate;5-Fu;Condensation

    R914.5

    A

    1673-7210(2011)03(c)-062-02

    方惠珍(1970-),女,浙江金華人,本科學(xué)歷,藥學(xué)專業(yè),中級(jí)工程師,項(xiàng)目經(jīng)理,從事藥物合成研究。

    2011-01-07)

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