鹽酸特拉唑嗪口服滲透泵緩釋片生物等效性研究

馬廷升，李 高，劉志華，朱蘭寸

(1.懷化醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系，湖南懷化 418000;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院湖北武漢 430030)

鹽酸特拉唑嗪為選擇性突觸后α1受體阻滯劑，臨床用于治療高血壓和改善良性前列腺增生［1－2］。目前該藥上市的劑型為片劑和膠囊劑，由于口服劑量不易掌握，存在“首劑效應(yīng)”，引起頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)［3］。為提高其療效，降低副作用，我們運用藥劑學(xué)制劑技術(shù)制備得到鹽酸特拉唑嗪滲透泵緩釋片劑［4］。本文參考有關(guān)文獻(xiàn)［5－6］，進(jìn)行鹽酸特拉唑嗪滲透泵緩釋片劑與普通片的健康人體給藥后的生物等效性研究，為臨床研究提供參考。

1 材料與方法

1.1材料鹽酸特拉唑嗪滲透泵緩釋片(自制，規(guī)格:4 mg/片，批號:20080201);鹽酸特拉唑嗪片(北京第二制藥廠，批號:20070502，規(guī)格為2 mg/片);鹽酸特拉唑嗪對照品(自制，精制二次，批號:20080201，含量:99.96%);乙腈、四氫呋喃為色譜純(天津市康科德科技有限公司);其余試劑均為市售分析純;水為二次蒸餾水。LC-10ATvp高效液相色譜儀、SPD-10Avp紫外檢測器(日本島津公司)。

1.2色譜條件色譜柱:Spherisorb ODS C18柱(150 mm×4.6 mm，5 μm);流動相:乙腈－四氫呋喃－磷酸二氫鉀水溶液(0.01 mol·ml－1)(15 ∶5 ∶80);流速:1.0 ml·min－1;紫外檢測波長:254 nm;柱溫:25℃;進(jìn)樣量:20 μl。

1.3血漿樣品的處理取血漿0.5 ml，置具塞離心管中，加乙醚 3 ml，旋渦振蕩 5 min，離心 8 min(4 000 r·min－1)，分出乙醚層約3 ml，在35℃水浴中氮氣流吹干，殘渣用50 μl流動相溶解，取20 μl按“1.2色譜條件”進(jìn)樣分析。

1.4多劑量給藥方案選擇20名健康男性志愿者，年齡20～23歲，體質(zhì)量50～75 kg，無心、肺、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等病史，無煙酒等不良嗜好。體格檢查、血、尿常規(guī)、肝、腎功能等均正常。試驗前兩周未服任何藥物。試驗方案經(jīng)校醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)備案，所有志愿者均在試驗前自愿簽署知情同意書。采用多劑量雙交叉實驗設(shè)計，參比制劑:每天2次，每次2 mg，服藥時間7:00、19:00，連續(xù)給藥7 d。采血時間:d 5～d 7晨7:00服藥前采血1次，d 7于7:00服藥后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h 采血，19:00 服藥后1、2、3、4、6、9、12h 采血。受試制劑:每日 1 次，每次4mg，服藥時間7:00，連續(xù)給藥7 d。采血時間:d 5～7晨7:00 服藥前采血 1 次，d 7 于服藥后 0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、15.0、24.0 h 肘靜脈采血。每次采血3ml于肝素試管中，分離出血漿、－20℃保存待測。周期間隔3周清洗期。按“1.3”項下操作，進(jìn)樣分析。

2 結(jié)果

2.1藥動學(xué)參數(shù)20名健康受試者連續(xù)多劑量口服緩釋片和普通片后d 7不同時間的平均血藥濃度－時間曲線經(jīng)非室模型處理，主要藥動學(xué)參數(shù)見Tab 1。

Tab 1 Multiple oral doses experiment pharmacokinetic parameters of terazosin hydrochloride in healthy volunteers(±s，n=20)

Tab 1 Multiple oral doses experiment pharmacokinetic parameters of terazosin hydrochloride in healthy volunteers(±s，n=20)

Cmax/μg·L－1)96.51 ±17.28 70.26 ±15.35 Tmax/h 2.65 ±0.81 1.46 ±0.75 Cmin/μg·L －1(d 5)5.11 ±0.52 8.25 ±0.33 Cmin/μg·L －1(d 6)5.21 ±0.53 8.31 ±0.32 Cmin/μg·L －1(d 7)5.26 ±0.51 8.45 ±0.32 Cav/μg·L－1 56.90 ±8.12 53.43 ±8.06 DF/% 1.61 ±0.21 1.16 ±0.15 AUCss/μg·h·L －1 1365.62 ±211.15 1282.26 ±182.56 Relative bioavailability/% 106.50 ±5.27

2.2等效性檢驗多劑量服用兩種制劑至穩(wěn)態(tài)后，所得藥動學(xué)參數(shù) AUCss、Cmax、Cmin、Cav自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后，方差分析和雙單側(cè)檢驗，Cav、AUCss間差異無顯著性。緩釋片給藥后的Tmax延遲，Tmax采用非參數(shù)檢驗結(jié)果與普通片相比差異有顯著性(P＜0.05)。其相對生物利用度為(106.50±5.27)%，結(jié)果顯示受試制劑與參比制劑多劑量口服時生物利用度等效，吸收速度不等效，受試制劑的血藥濃度緩慢上升，達(dá)峰后又緩慢下降，而參比制劑的血藥濃度快速上升，達(dá)峰后又快速下降，顯示出緩釋制劑的緩釋作用。

3 討論

滲透泵緩釋制劑是一種新的藥物劑型，釋藥速度恒定，受外部環(huán)境影響小，藥物在體內(nèi)滯留時間延長，血藥濃度波動減小，能夠有效地消減血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，可以極大地提高藥物的安全性和有效性［7－8］。參比制劑和受試制劑的波動系數(shù)(DF)相差較大，主要是給藥間隔造成(參比制劑給藥間隔值為12h，受試制劑為24 h)，DF/t值受試制劑明顯小于普通制劑，顯示受制劑緩釋特征。

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