胃癌術(shù)后三維適形放療聯(lián)合多西他賽同步化療的臨床療效

徐煥龍 胡 挺

(寧波市第二醫(yī)院,浙江 寧波 315010)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一。盡管其發(fā)病率在近幾十年間呈下降趨勢(shì),但全世界每年新發(fā)腫瘤中胃癌仍占10%,并占所有死亡病例的12%[1]。局部晚期胃癌根治術(shù)后5年生存率Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期和Ⅳ期分別為34%、20%、8%和7%[2]。局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是胃癌根治術(shù)后失敗的主要原因。文獻(xiàn)報(bào)道在具有高危因素的胃癌輔助治療中,術(shù)后同步放化療有積極作用[3]。2004年ASCO會(huì)議已提出胃癌術(shù)后同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,但此方案的毒副作用較大,作者對(duì)此作了探索,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2006年5月～2008年5月收治的經(jīng)病理證實(shí)的胃癌術(shù)后患者30例,男23例,女7例,年齡48～70歲,中位年齡59.6歲。卡氏評(píng)分均≥80分,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,病理類型:乳頭與管狀腺癌14例,粘液與粘液細(xì)胞癌9例,低分化腺癌5例,未分化癌2例。腫瘤位于賁門部8例,胃體部17例,幽門部5 例;Ⅱ期13例,ⅢA期10例,ⅢB期7例。

1.2 治療方案 患者取仰臥位,雙手上舉抱頭,先用真空墊固定體位,在模擬機(jī)下定位,設(shè)置虛擬中心,以鉛粒標(biāo)志,進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描,范圍從T9椎體上緣至L3椎體下緣水平,以5mm層厚連續(xù)掃描。CT掃描圖像網(wǎng)絡(luò)傳輸至三維治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)。在患者的CT虛擬圖像上勾畫瘤靶區(qū)體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計(jì)劃靶體積(PTV)及危及器官(OAR)。胃癌術(shù)后根據(jù)最常見的局部區(qū)域復(fù)發(fā)部位,CTV需要包括的區(qū)域主要是瘤床、吻合口、殘端以及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)。如果腫瘤原發(fā)位置在胃底及賁門部,高危淋巴區(qū)域包括脾門、部分食道下段、縱隔、胃小彎、胃大彎、肝門,腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)引流區(qū)。如腫瘤原發(fā)位置在胃體及幽門部,高危淋巴結(jié)區(qū)域包括胃小彎、胃大彎、腹腔干、肝門、胰十二指腸。CTV上下、腹背擴(kuò)1.5cm為PTV,左右擴(kuò)1.0cm。

1.3 三維治療計(jì)劃 所有患者均在術(shù)后3～4周開始放療,治療采用3～5個(gè)共面適形野照射,采用6MVX線照射,1.8～2.0Gy/次,5次/w,以90%等劑量線包括PTV,并以劑量線作為處方劑量,總劑量DT45～50Gy。應(yīng)用劑量體積直方圖(DVH)進(jìn)行靶體積,關(guān)鍵器官和結(jié)構(gòu)的劑量評(píng)價(jià)。60%肝臟接受的最大劑量≤30Gy,一側(cè)腎臟(多為右側(cè))33%。體積接受的最大劑量≤22.5Gy,另一側(cè)腎臟的1/3體積接受的劑量≤15Gy,小腸50%＜20～30Gy,脊髓≤40Gy。

1.4 化療方案 化療在放療開始的當(dāng)天同步進(jìn)行,均采用多西他賽20mg/m2靜脈注射,每周1次,共4次,放療結(jié)束后1個(gè)月,輔助化療,多西他賽80mg/m2,第1天靜脈滴注,氟尿嘧啶750mg/m2,甲酰四氫葉酸200mg/m2,第1～3天靜脈滴注,間隔21天,共2～3個(gè)周期。每次在化療前1天給予地塞米松預(yù)處理,防止過(guò)敏反應(yīng)。

1.5 毒副反應(yīng)及療效 毒副反應(yīng)分級(jí)依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定(見表1)。遠(yuǎn)期療效:采用信件、電話隨訪為主,結(jié)合患者定期返院復(fù)查隨訪。

表1 急性毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS11.0軟件包處理所得數(shù)據(jù)。差異性檢驗(yàn)采用Logrank法。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪截止到2010年4月30日。隨訪18～45個(gè)月。中位值28個(gè)月。失訪2例,隨訪率93.3%。

2.2 遠(yuǎn)期生存率 1年生存率為90%;2年生存率為66.7%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例,腸梗阻2例;3年生存率為50%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例,腸梗阻1例。中位生存期34.2個(gè)月,中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期23.8個(gè)月。

2.3 毒副反應(yīng) 所有患者均完成同步放化療,23例完成3個(gè)周期的輔助化療,5例完成2個(gè)周期的輔助化療,2例完成1個(gè)周期的輔助化療。93.33%的患者出現(xiàn)急性胃腸道毒副反應(yīng),其中1級(jí)占64.3%,2級(jí)占28.6%,3級(jí)占7.1%。63.3%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降,其中 1級(jí)占 57.9%,2級(jí)占31.6%,3級(jí)占10.5%。無(wú)因嚴(yán)重消化道反應(yīng)及骨髓抑制而中斷治療的病例。未見胃穿孔、出血等后期反應(yīng)。

2.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 局部復(fù)發(fā)率為20.0%,區(qū)域復(fù)發(fā)率為58.3%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為34.8%。

3 討 論

局部進(jìn)展期胃癌接受根治術(shù)后,其胃部切緣的陽(yáng)性率相當(dāng)高,有報(bào)道達(dá)18%～32%[4]。術(shù)后大約40%～65%發(fā)生局部復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的部位包括瘤床、吻合口、或(和)局部淋巴引流區(qū)。2001年美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組報(bào)道一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究(INT0116),化療方案應(yīng)用氟尿嘧啶425mg/m2,甲酰四氫葉酸20mg/m2,第1～5天靜脈滴注,間隔28天,第28天開始同步放化療,在放療的前4天及最后3天再次行上述方案化療。放療總劑量45Gy(1.8Gy/d),放療完成1個(gè)月后,每隔28天接受1次為期5天的2周期上述方案化療。研究指出輔助化療并沒(méi)有比單獨(dú)手術(shù)獲得更高的生存率,而術(shù)后輔助放化療可提高局部無(wú)復(fù)發(fā)率和生存率。術(shù)后放化療組和單獨(dú)手術(shù)組3年無(wú)病生存率為49%:32%(P＜0.05),3年總生存率為50%:41%(P＜0.05)。中位生存期從27個(gè)月增加到36個(gè)月。目前,術(shù)后輔助放化療已成為NCCN胃癌指南的標(biāo)準(zhǔn)治療。

INT0116表明胃癌術(shù)后的放化療可以帶來(lái)生存率上的優(yōu)勢(shì),卻報(bào)道有眾多的患者發(fā)生了嚴(yán)重的急性反應(yīng),其主要的毒副作用為白細(xì)胞減少,41%的患者有Ⅲ度毒性反應(yīng),32%有Ⅳ度毒性反應(yīng),其中高達(dá)54%的患者發(fā)生血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng),33%的患者發(fā)生胃腸道毒性反應(yīng)。為了減少放化療毒性,Ringash等[5]采用了適形放射治療技術(shù),結(jié)果3級(jí)及3級(jí)以上毒性反應(yīng)發(fā)生率為25%。Kassam等[6]采用適形放療照射胃或胃食道連接部切除的患者82例,3級(jí)和3級(jí)以上的急性毒性反應(yīng)發(fā)生率為57%。雖然毒性反應(yīng)與INT0116相比明顯降低,但其急性毒性反應(yīng)仍然非常高。因?yàn)槎拘苑磻?yīng)大約20%的患者沒(méi)有完成放療計(jì)劃。

多西他賽是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物,具有穩(wěn)定微管和對(duì)抗解聚作用,影響細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程,可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯,此期為放療最敏感的周期。同時(shí),多西他賽也存在細(xì)胞周期再氧合和協(xié)同抗血管生成作用[7-8]。

Kim等[9]指出,當(dāng)多西他賽與放療結(jié)合治療食道癌時(shí),一般每周給予20～30mg,連用6～7周。放療按常規(guī)放療,總量達(dá)60～70Gy,可以使總的療效提高到80%以上,且不良反應(yīng)可以耐受。Cooper等[10]1999年報(bào)道了RTOG85—01食道癌化放療綜合治療與單一放療的Ⅲ期臨床研究,結(jié)果顯示多西他賽同步化療、放療明顯優(yōu)于單純放療。兩組中位生存時(shí)間分別是12.5個(gè)月、8.9個(gè)月,放療、化療組2年生存率從10%提高到38%,而局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率都明顯低于單純放療組。

由于氟尿嘧啶毒副反應(yīng)主要在黏膜,與放療同步治療增強(qiáng)了黏膜的毒副反應(yīng),容易出現(xiàn)胃出血、胃穿孔。如何選擇療效好、毒副反應(yīng)輕的化療方案一直是各位學(xué)者研究的方向。本文作者改變了INT0116的化療方案,借鑒了Kim等[9]治療食道癌的放化療方案。胃癌術(shù)后患者的1、2、3年生存率分別為 90%、66.7%和 50%。療效與文獻(xiàn)報(bào)道相似[3]。但胃腸道毒副反應(yīng)與血液粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯低于文獻(xiàn)結(jié)果[5-6]?；颊呋灸苣褪苤委?。

總之,對(duì)于中晚期胃癌,手術(shù)后局部區(qū)域放療結(jié)合全身化療的互補(bǔ)性治療可以提高總生存率,延長(zhǎng)生存時(shí)間。術(shù)后放療和多西他賽每周同步化療的治療耐受性良好,有較好的有效性和安全性。雖然本研究病例數(shù)較少,但值得臨床上深入研究。

[1] Parkin D,Pisani P,Ferley J,et al.Global Cancer Statistics.Ca Cancer J Clin,1999,49:33

[2] Hundahl S A,Phillips J L,Menck H R,et al.The National Cancer Data Base Report on poor survival of US gastric carcinoma patients treated with gastrectomy:Fifth Edition American Joint Committee on Cancer Staging,proximal disease,and the“ different disease” hypothesis.Cancer,2000,88:921

[3] Macdonald J S,Smalley S R,Benedetti J,et al.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction.N Engl J Med,2001,345(10):725

[4] 曾昭沖.腹盆部腫瘤放射治療學(xué).上海:復(fù)旦大學(xué)出版社,2007:213

[5] Ringash J,Khaksary S J,Oza A,et al.Post-operative radio chemotherapy forgastric cancer:adoption and adaption.Clin oncol(R Coll Radiol),2005,17(2):91

[6] Kassam A,Lockwood G,O′brien C,et al.Conformal radiotherapy in the adjuvant therapy of gastric cancer:review of 82 cases.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(3):713,719

[7] Hennequin C.Association of taxanes and radiotherapy:preclinical and clinical studies.Cancer Radiother,2004,8(suppl1):S95

[8] 路平,梁秋冬,牛紅蕊,等.單藥每周紫杉醇同步放療治療中晚期老年或低生活狀態(tài)食管癌42例臨床觀察.實(shí)用腫瘤雜志,2007,22(1):61

[9] Kim E S,Khur F R.Docetaxel and radiation as combined-modality therapy.Oncology(Williston Park),2002,16(6 suppl 6):97

[10] Cooper J S,Guo M D,Herskovic A,et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:long-term fellow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01).Radiation Therapy Oncology Group.JAMA,1999,281(17):1623