丙硫氧嘧啶致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎的臨床特點(diǎn)

韓安群 方華偉

(嘉興市第二醫(yī)院,浙江 嘉興 314000)

丙硫氧嘧啶(PTU)是目前治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)最常用的藥物之一,其不良反應(yīng)包括皮疹、粒細(xì)胞減少或缺乏、肝功能損害以及藥物性狼瘡等。1993年國外就有PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)陽性的報(bào)道[1],近年來國內(nèi)關(guān)于PTU引起ANCA陽性的文獻(xiàn)報(bào)道日益增多,并逐漸引起臨床重視?，F(xiàn)將本院近5年收來收治的6例PTU引起的ANCA相關(guān)性小血管炎患者的臨床特點(diǎn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年12月～2010年12月在本院確診的Graves的病例,并接受正規(guī)PTU治療,服藥前ANCA測(cè)定均為陰性而PTU治療期間出現(xiàn)血管炎癥狀,并出現(xiàn)ANCA(P-ANCA或C-ANCA)陽性,排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、韋格納肉芽腫及其他結(jié)締組織病,并堅(jiān)持門診隨訪的病例共6例。其中男1例,女5例,平均年齡(30.3±10.6)歲。臨床表現(xiàn):所有患者在服用PTU期間出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀,其中皮疹5例,發(fā)熱4例,關(guān)節(jié)痛3例,肌肉痛1例。實(shí)驗(yàn)室檢查:貧血6例,微量白蛋白尿(MAU)6例,鏡下血尿4例,ANCA陽性6例,髓過氧化物酶(MPO)陽性5例,蛋白酶3(PR3)1例。6例臨床資料詳見表1。

表1 6例患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

1.2 方法

1.2.1 治療方法 出現(xiàn)小血管炎相關(guān)癥狀后停用PTU,改口服他巴唑片,如出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥狀,則轉(zhuǎn)外科行雙側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)。每月監(jiān)測(cè)FT3、FT4及FSH。有微量白蛋白尿伴鏡下血尿者,僅停用PTU,未加用其他治療;大量蛋白尿患者停藥后給予潑尼松40mg/d,口服。

1.2.2 檢測(cè)方法 微量白蛋白尿測(cè)定:患者留取24小時(shí)尿并記錄尿量,以散射比濁法測(cè)定(采用德國西門子BN-II進(jìn)行檢測(cè))。P-ANCA采用間接免疫法(IIF)測(cè)定,以已知的高度純化的髓過氧化物酶(microperoxidase,MPO)為固相抗原,應(yīng)用ELISA法檢測(cè)血清中的抗MPO抗體,夾心法檢測(cè)血清中抗蛋白酶(PR3)抗體。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 觀察微量白蛋白尿排泄量、PANCA轉(zhuǎn)陰時(shí)間與PTU服用時(shí)間的關(guān)系。采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1 治療結(jié)果 5例停用PTU改口服他巴唑片后關(guān)節(jié)痛、肌痛及皮疹等臨床癥狀很快緩解,1例出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥狀,轉(zhuǎn)外科行雙側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)后,未再出現(xiàn)甲亢癥狀。所有患者每月監(jiān)測(cè)FT3、FT4及FSH,均正常。有微量白蛋白尿伴鏡下血尿者,僅停用PTU,未加用其他治療,蛋白尿及鏡下血尿逐漸好轉(zhuǎn);2例大量蛋白尿患者停藥后口服潑尼松40mg/d,4周后蛋白尿降至正常范圍,以后每周減量,目前已停用潑尼松。隨訪1年,患者抗MPO和抗PR3抗體均轉(zhuǎn)陰。停藥后P-ANCA轉(zhuǎn)陰時(shí)間5～12個(gè)月,平均(9.83±2.64)個(gè)月。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析 微量白蛋白尿的排泄量[(203.80±81.06)mg/L]與PTU服用時(shí)間[(39.00±9.80)個(gè)月]有關(guān)(P=0.017),而ANCA轉(zhuǎn)陰時(shí)間[(9.83±2.64)個(gè)月]與PTU服用時(shí)間[(39.00±9.80)個(gè)月]無關(guān)(P=0.257)。詳見圖1。

圖1 尿微量白蛋白、ANCA轉(zhuǎn)陰時(shí)間與服藥時(shí)間的關(guān)系散點(diǎn)圖

3 討 論

PTU在外周組織有抑制T4轉(zhuǎn)化為T3的作用,是目前最常用的抗甲狀腺藥物之一,其常見不良反應(yīng)有肝損傷、粒細(xì)胞減少等。目前認(rèn)為以往文獻(xiàn)報(bào)道的PTU引起的藥物性狼瘡或狼瘡樣綜合征實(shí)際上就是PTU引起的ANCA陽性小血管炎[2-3],總的發(fā)生率約1%～5%[4]。

ANCA是系統(tǒng)性血管炎患者的一類自身抗體,是近十年來逐漸被臨床用于診斷原發(fā)性小血管炎的一種特異性血清學(xué)指標(biāo),分為胞漿型(C-ANCA)和核周型(P-ANCA),ANCA有多種靶抗原,目前臨床上檢測(cè)以MPO和PR3靶抗原為主,ELISA法測(cè)定C-ANCA陽性者往往呈PR3抗體陽性(PR3-ANCA),而P-ANCA往往呈MPO抗體陽性(MPOANCA)。MPO-ANCA陽性的血管炎包括原發(fā)性血管炎(顯微鏡下多血管炎,Churg-Strauss綜合征)、繼發(fā)性血管炎等。隨著對(duì)ANCA研究的深入,在其它非原發(fā)性小血管炎疾病中也發(fā)現(xiàn)有ANCA出現(xiàn),其中藥物誘導(dǎo)的ANCA相關(guān)小血管炎近年來引起臨床關(guān)注。Yu等[5]研究發(fā)現(xiàn),PTU導(dǎo)致的ANCA陽性患者中約1/15會(huì)出現(xiàn)血管炎癥狀,約占藥物性血管炎的90%[6]。文獻(xiàn)報(bào)道PTU誘導(dǎo)的ANCA陽性血管炎臨床表現(xiàn)多樣,有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、貧血及肺、腎等多器官受累[7]。本組結(jié)果發(fā)現(xiàn),PTU引起的血管炎臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹等癥狀,以皮疹(5例,83.33%)和發(fā)熱(4例,66.67%)最為常見。臟器的損害主要以腎臟為主,本組6例均出現(xiàn)腎臟損害,表現(xiàn)為微白蛋白尿4例及大量白蛋白尿2例。

PTU引起的ANCA相關(guān)性小血管炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,有作者認(rèn)為可能是中性粒細(xì)胞釋放過氧化酶能使丙硫氧嘧啶轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物,這種代謝產(chǎn)物與中性粒細(xì)胞結(jié)合后具有免疫原性,活化B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體,丙硫氧嘧啶的毒性產(chǎn)物、ANCA及中性粒細(xì)胞釋放的氧自由基等損傷小血管,引起小血管炎[8]。本組相關(guān)性分析結(jié)果顯示,微量白蛋白尿的排泄量與PTU服用時(shí)間呈 正相關(guān),可能與服藥時(shí)間長者PTU與MPO接觸時(shí)間長,產(chǎn)生的毒性代謝及自身抗體等物質(zhì)在體內(nèi)存在的時(shí)間也相應(yīng)較長,使腎臟損害加重,白蛋白排泄增加有關(guān)。另外,研究結(jié)果還提示,P-ANCA轉(zhuǎn)陰時(shí)間與PTU服用時(shí)間無關(guān),具體機(jī)制尚待研究。

一旦出現(xiàn)PTU引起的ANCA相關(guān)性小血管炎,均應(yīng)立即停用PTU,再根據(jù)臨床表現(xiàn)、臟器受累程度及抗體滴度決定是否應(yīng)用激素、免疫抑制劑及血漿置換等治療。對(duì)微量白蛋白尿(30～300mg/L)患者只給予停用PTU,臨床癥狀可逐漸消失;而對(duì)于大量蛋白尿(＞300mg/L)患者除了停用PTU外,需加用糖皮質(zhì)激素干預(yù)治療。

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