重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃腸道惡性腫瘤的臨床觀察

王妹興,蔡 ,樊宏斌,戴月娣,陶 莉,左 麗

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科,上海,200240)

近年來,隨著人們生活方式的變化,胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢。而對晚期胃腸道惡性腫瘤,往往以姑息治療為主。雖然FOLFOX系列方案作為一線方案已經(jīng)在晚期胃腸道惡性腫瘤的治療中明顯延長了患者的 TTP(疾病進展時間,胃腸癌分別為6.0個月[1]和8.9個月[2],目前FOLFOX在胃癌中的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在年齡大于65歲患者),但患者的生存受益仍然有限。因此,探索針對胃腸道惡性腫瘤的療效更佳的方案是臨床工作者面臨的難題。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(YH-16,恩度)是我國學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑素。實驗研究表明,恩度能夠特異性地強烈抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤生長[3-4]。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究結(jié)果證實該藥單藥應(yīng)用有效且安全性好,Ⅲ期臨床研究中恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)能明顯提高患者腫瘤緩解率及1年生存率且未明顯增加化療的不良反應(yīng)[5-7]。恩度聯(lián)合化療在消化道惡性腫瘤的治療目前還在探索中。作者進行了恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃腸道惡性腫瘤的臨床實驗,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年1月～2010年5月期間本院收治40例胃腸道惡性腫瘤患者,其中34例可行臨床評價(表1)。全部患者經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)診斷為Ⅳ期胃腸道惡性腫瘤。KPS評分≥70分;有可測量的病灶;預(yù)計生存期>3月;血象、肝腎功能、心電圖正常。

表1 34例胃腸道腫瘤患者臨床特點

1.2 治療方法

全組病例均采用恩度加FOLFOX4方案化療藥物聯(lián)合治療,L-OHP(L-OHP):85 mg/m2,靜脈滴入2 h,第1天;LV(亞葉酸鈣):100 mg/m2,靜脈滴入2 h,第1、2天;5-FU(5-氟脲嘧啶):400 mg/m2,靜脈推注,第 1、2 天,后 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴入22 h,第 1、2天;YH-16(江蘇先聲藥業(yè)生產(chǎn),批號:S20050088):7.5 mg/m2靜脈滴入3～4 h,第 1～7天,14 d為1個周期,重復(fù)使用2個周期28 d為1個療程。1個療程可評價毒副反應(yīng),2個療程后評價療效。化療前常規(guī)使用5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊止吐治療。

1.3 觀察指標(biāo)

化療療效評價按WHO通用療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價。完全緩解(CR):可見病灶完全消失,維持4周;部分緩解(PR):腫塊兩個最大垂直直徑的乘積縮小≥50%及以上,時間不少于4周;無變化(NC):腫塊縮小不及50%,或增大未超過25%;進展(PD):腫塊2個最大垂直直徑的乘積增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。每例患者治療2個療程后行CT檢查評價療效,獲CR或PR患者4周后確認(rèn)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù) ×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4 毒副反應(yīng)

毒副反應(yīng)評價按2000年WHO標(biāo)準(zhǔn)評價,分為0～Ⅳ級。神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用按L-OHP專用分級標(biāo)準(zhǔn)評定:0級為無毒副作用;1級為短暫感覺、感覺麻木;2級為2個治療周期之間持續(xù)存在的感覺異常、感覺麻木;3級為感覺異常、感覺麻木引起功能障礙。每周至少查血常規(guī)一次,每周期前檢查肝、腎功能及心電圖,所有資料詳細(xì)記入病史。完成1療程即可評價毒副反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

40例晚期胃腸道腫瘤患者共完成治療155療程,每例2～6療程,平均3.9個療程。其中6例(其中胃癌2例,腸癌4例)患者因經(jīng)濟原因及依從性差等原因,未完成2個療程化療而無法評價療效。

RR為26.5%,DCR為61.8%。全組病例隨訪至2010年5月1日,總體 TTP為7.2個月,晚期胃癌TTP為7.1個月,晚期大腸癌TTP為7.4個月,2者無顯著差異(P>0.05)?？侻ST(中位生存期)為9.3個月,晚期胃癌MST為8個月,晚期大腸癌MST為10個月,二者無顯著差異(P>0.05)。轉(zhuǎn)移部位主要分布于肝、腹腔淋巴結(jié)、肺、盆腔、鎖骨上淋巴結(jié)等(表 1)。34例可以評價療效患者的臨床療效如表2所示。

表2 34例可評價療效患者臨床效果

在所有CR及PR病例中,病灶顯著縮小部位主要分布于肝臟和腹腔淋巴結(jié)。17例曾單用過化療,主要為 FOLFIRI、FOLFOX4、XELOX 方案。在17例曾單用化療進展后的患者中有10例加用恩度后疾病得到控制。17例未用過化療的患者中采用恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療后有10例疾病得到控制,研究發(fā)現(xiàn)既往是否化療對治療療效未見顯著影響。

2.2 毒副反應(yīng)

40例患者的毒性反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、骨髓抑制,無4級毒副反應(yīng)發(fā)生。消化道反應(yīng)多為1～2級,僅2例出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐(5.0%)。骨髓抑制反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少,以1～2級為主,3級及以上較少,無粒細(xì)胞缺乏相關(guān)性發(fā)熱發(fā)生,應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子治療后全部患者均能完成2個周期化療。周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率為(37.5%),表現(xiàn)為外周神經(jīng)異常,指(跖)端或周圍感覺遲鈍和感覺異常,以手指最為常見,遇冷誘發(fā)或加重,均為1～2級,考慮與FOLFOX4方案化療相關(guān)。3例患者用藥期間出現(xiàn)輕度心悸癥狀,未予特殊處理癥狀自行緩解,心電圖提示為竇性心動過速,不影響繼續(xù)用藥,考慮與恩度有關(guān)。全組無心律失常及出血發(fā)生。見表3。

表3 恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃腸道惡性腫瘤的毒副反應(yīng)情況

3 討 論

晚期胃腸道腫瘤患者的治療采用以化療為主的綜合性治療,但其效果并不理想,經(jīng)化療后晚期結(jié)直腸癌5年OSR(總生存率)5%～8%,而晚期胃癌5年OSR不足5%。目前晚期胃腸道腫瘤的化療方案大多以5-Fu及其衍生物為基礎(chǔ)加上其他化療藥,如果條件允許還可以聯(lián)合靶向治療藥物。尤其在腸癌中,應(yīng)用單克隆抗體與化療聯(lián)合方案可以使MST(中位生存期)從單純應(yīng)用化療的20個月延長到24個月左右[6]。但在胃癌中,一線化療及靶向治療的標(biāo)準(zhǔn)尚無定論。

FOLFOX方案在晚期結(jié)直腸癌的治療效果已經(jīng)得到肯定。de Gramont、Grothey等[8-10]比較L-OHP聯(lián)合5-Fu/CF與5-Fu/CF方案相比,能夠增加有效率,延長疾病進展時間。2004年[11]公布和2008年[12]更新的美國N9741臨床試驗結(jié)果均顯示與IFL相比,FOLFOX4無論在緩解率,還是TTP和5年生存率方面都有優(yōu)勢。該試驗同時證實FOLFOX4方案除了周圍神經(jīng)毒性高于IFL方案外,其他化療相關(guān)毒性均較低。

已有多項Ⅱ期臨床研究[12-13]顯示晚期胃癌FOLFOX4/FOLFOX6方案一線治療有效率在47%～50%左右,疾病進展時間5～7個月,中位生存期8～11個月。2008年一項關(guān)于L-OHP聯(lián)合5-Fu/CF方案在晚期胃癌中化療的Ⅲ期臨床研究[13]比較L-OHP聯(lián)合5-Fu/CF和DDP聯(lián)合5-Fu/CF方案的療效,全部樣本(220例)統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)兩組PFS有統(tǒng)計學(xué)差異的趨勢(5.8個月與3.9個月,P=0.077),總生存期無顯著性差別(10.7個月與8.8個月)。但亞組分層分析顯示大于65歲患者(共94例)應(yīng)用LOHP聯(lián)合5-Fu/CF方案在緩解率(41.3%、16.7%,P=0.012)、無病進展期(6.0個月、3.1個月,P=0.029)都優(yōu)于DDP聯(lián)合5-Fu/CF組,但中位生存時間(13.9個月、7.2個月)無統(tǒng)計學(xué)差異。以上試驗證實了L-OHP聯(lián)合5-Fu/CF在晚期胃癌化療中的療效,但缺少進一步和傳統(tǒng)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)方案ECF比較的大型Ⅲ期臨床試驗。

目前單純化療的研究已經(jīng)相對成熟,在短時期內(nèi)較大幅度提高化療的療效較為困難。但近幾十年的生物靶向治療領(lǐng)域的研究及成功給提高內(nèi)科治療療效提供了希望,而其中很重要的一個方面就是對于抑制腫瘤新生血管的研究[14-15]。Herbert Hurwitz等[16]報告了一項Bevacizuma b(貝伐單抗)治療晚期大腸癌Ⅲ期臨床研究,該試驗比較了IFL聯(lián)合Bevacizumab和IFL+安慰劑的療效,結(jié)果顯示兩組緩解率分別為45%、35%(P=0.002 9),緩解持續(xù)時間分別為10.4個月、7.1個月(P=0.001 4),中位生存時間為20.3個月、15.6個月(P=0.000 03),疾病進展時間10.6個月、6.24個月(P=0.000 01)?？梢?Bevacizumab與IFL聯(lián)合治療晚期大腸癌可以顯著增加療效。該試驗首次證明了抗血管新生藥物可以取得改善癌癥患者生存期。研究表明Bevacizumab通過結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)并抑制其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合而抑制腫瘤新生血管生成,而我國自行研制的血管內(nèi)皮抑制素恩度,則是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成,阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給,達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。2005年一項由我國孫燕院士牽頭開展的長春瑞濱、順鉑聯(lián)合恩度治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期多中心臨床試驗[5]結(jié)果證實恩度可以顯著提高化療療效。

鑒于血管形成是所有惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的必由之路和形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),同時受恩度聯(lián)合化療治療晚期NSCLC以及貝伐單抗在晚期腸癌治療中獲得成功的啟發(fā),作者嘗試恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌、大腸癌,旨在探索恩度在晚期胃癌和大腸癌臨床應(yīng)用中的有效性和安全性。目前已經(jīng)有一些臨床觀察初步提示該方案可能在晚期胃癌和大腸癌中有較好的RR和DCR。潘海霞等[17]應(yīng)用恩度聯(lián)合FOLFOX4治療18例晚期大腸癌 RR 61.1%,DCR 77.8%。陳映霞等[18]應(yīng)用該方案治療9例晚期胃癌RR 37.5%,DCR 87.5%,T TP 2～14個月。2個臨床觀察均未發(fā)現(xiàn)恩度增加化療的毒副反應(yīng)[17-18]。

作者應(yīng)用恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌、大腸癌的結(jié)果顯示在34例可以評價療效的患者中,胃癌可評價病例 15例,RR 13.3%,DCR53.3%。腸癌可評價病例19例RR36.8%,DCR 68.4%。以上結(jié)果顯示應(yīng)用恩度聯(lián)合FOLFOX 4方案治療晚期胃、腸癌 ,總RR約26.5%,DCR達到61.8%。同時該研究顯示大腸癌組患者無論RR還是DCR都優(yōu)于胃癌組,MST及mTTP雖然大腸癌組高于胃癌組,但比較未見顯著差異(P>0.05)。

該結(jié)果的RR及DCR低于其他Ⅱ期臨床觀察[17-18]結(jié)果,TTP接近于文獻報道。這可能由于目前所行的各項臨床觀察研究均病例數(shù)較少,患者基線情況差異較大(如入組時多線應(yīng)用化療、一般情況及腫瘤進展程度不同),尚不能體現(xiàn)該研究的統(tǒng)計學(xué)意義,但還是提示恩度聯(lián)合FOLFOX4方案能夠提高將晚期腫瘤控制于非進展?fàn)顟B(tài)而實現(xiàn)帶瘤生存的概率。

本組病例中胃癌患者PR(2例)轉(zhuǎn)移病灶位于肝臟,腸癌患者CR(1例)轉(zhuǎn)移病灶位于肝臟及PR(6例)轉(zhuǎn)移病灶位于肝臟及腹腔淋巴結(jié),故病例中所有CR(1例)及PR(8例)病例中,以肝臟和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶縮小較顯著,表明恩度聯(lián)合FOLFOX4方案對肝臟和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶效果較好。

本組病例中的34例可評價患者中,17例曾單用化療進展后的患者中有10例加用恩度治療后疾病得到控制,17例未用過化療的患者中采用恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療后有10例疾病得到控制,這些表明既往是否用過化療都可能從恩度聯(lián)合FOLFOX4方案中獲益。

全組40例患者無4級毒性反應(yīng)發(fā)生,3級毒性反應(yīng)僅有5例次,包括白細(xì)胞減少1例(2.5%),血紅蛋白減少2例(5.0%),惡心嘔吐2例(5.0%),通過觀察我們認(rèn)為主要與化療藥物及本身疾病(胃癌)有關(guān),而與恩度關(guān)系不大。全組患者3例治療期間出現(xiàn)心悸不適,心電圖表現(xiàn)為竇性心動過速,5例血壓輕度升高,停藥后能恢復(fù)正常,可能是恩度對心臟冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響,從而影響心臟血液供應(yīng)。故認(rèn)為既往有心臟病史或高血壓未控制的患者慎用恩度,建議使用恩度前常規(guī)心超、心電圖檢查。

該臨床觀察初步提示恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期消化道腫瘤DCR較好,尤其以大腸癌效果明顯,且不良反應(yīng)輕、耐受性良好,是一種安全而有效的治療方案,希望能有進一步Ⅲ期臨床試驗驗證。

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