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    “裁剪”基因的科學(xué)

    2011-05-14 17:16:43張?zhí)锟?/span>
    中國(guó)新聞周刊 2011年33期
    關(guān)鍵詞:剪刀剪切療法

    張?zhí)锟?/p>

    對(duì)人體異常致病的基因進(jìn)行“剪切”,再用正常的基因進(jìn)行“修補(bǔ)”,以達(dá)到治愈疾病的目的,這個(gè)聽(tīng)起來(lái)就像“裁縫”一樣的基因治療過(guò)程,目前在世界上許多實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)入了試驗(yàn)階段。

    在現(xiàn)有的基因療法中,第一代技術(shù)利用無(wú)害的病毒作為載體,把正?;蜻\(yùn)載到異常基因部位,去取代或糾正異常基因;而第二代技術(shù)則以特定的酶作為“基因剪刀”來(lái)直接剪掉異?;颉?/p>

    第一代基因療法:安全問(wèn)題的陰影

    第一代基因療法利用對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害的病毒作為載體,攜帶基因到基因缺失或異常的部位,以修復(fù)基因。但是,這種方法是隨機(jī)的,定向不明確,因此具有不可預(yù)測(cè)性,很可能導(dǎo)致一些意想不到的副作用——病人在治療疾病的同時(shí),由于基因?qū)氲奈恢貌徽_,會(huì)患上另一種疾病。

    1990年9月,美國(guó)的弗倫奇·安德森醫(yī)療小組對(duì)一名患“重癥聯(lián)合免疫缺陷綜合征”的4歲女孩進(jìn)行基因注射療法,并取得成功,因而安德森被譽(yù)為“基因療法之父”。安德森所使用的方法就是用腺相關(guān)病毒(AAV)來(lái)運(yùn)載正?;?,以替換小女孩的異?;?。

    但是,這種療法存在著嚴(yán)重的缺點(diǎn)。主要表現(xiàn)在,病毒攜帶的治病基因有時(shí)不能到達(dá)病人體內(nèi)的目標(biāo),而跑到其他正?;虻牟课?,產(chǎn)生基因調(diào)控或復(fù)制作用,從而導(dǎo)致新的疾病。

    2002年8月,法國(guó)一個(gè)醫(yī)療小組對(duì)一名同樣患有重癥聯(lián)合免疫缺陷綜合征的男孩進(jìn)行試驗(yàn)性基因治療。這名男孩從出生起體內(nèi)就缺乏抗感染所必需的白細(xì)胞,患兒兩個(gè)月時(shí),法國(guó)醫(yī)生對(duì)他進(jìn)行基因治療。研究人員使用經(jīng)過(guò)基因修飾的病毒,將患兒所缺乏的基因?qū)肫潴w內(nèi),但不幸的是,后來(lái)患兒卻患上了白血病。

    對(duì)這個(gè)醫(yī)療事故進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn),男孩患上白血病的原因是基因?qū)脲e(cuò)誤。攜帶治療性基因的病毒在一個(gè)不適當(dāng)?shù)奈稽c(diǎn)導(dǎo)入,新導(dǎo)入的基因破壞了細(xì)胞內(nèi)原有的調(diào)控基因,使細(xì)胞開(kāi)始不受控制地分裂,從而使患兒得了白血病。

    2007年7月2日,美國(guó)伊利諾伊州36歲的喬妮·莫爾因患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而接受基因治療,所使用的藥物是西雅圖的目標(biāo)遺傳公司(TGC)研發(fā)的tgAAC94。這種基因藥物實(shí)際上就是用遺傳工程改造的腺相關(guān)病毒(AAV)作為載體,攜帶一種額外基因。把它注射進(jìn)關(guān)節(jié)后,源源不斷地產(chǎn)生一種能阻止關(guān)節(jié)炎性分子的蛋白質(zhì),來(lái)治療關(guān)節(jié)炎。然而,使用tgAAC94后喬妮因全身廣泛性出血和肝臟衰竭而死亡。

    事故發(fā)生后,美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)下令暫停這類(lèi)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基因療法,并調(diào)查其他28項(xiàng)使用腺相關(guān)病毒(AAV)的基因療法試驗(yàn)。然而,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)和FDA任命的一個(gè)獨(dú)立的調(diào)查委員會(huì)得出結(jié)論,莫爾之死不是因?yàn)榛虔煼?,而是因?yàn)樵谄淙硌杆俾拥恼婢腥?,而這種感染是由莫爾服用免疫抑制藥物所引起的。

    但是,也有專(zhuān)業(yè)人員懷疑,這次事故究竟是基因療法,還是免疫抑制劑引起的,還需要進(jìn)一步調(diào)查。直到今天,莫爾的死因也并不明確,這也為用基因療法治療關(guān)節(jié)炎蒙上一層厚厚的陰影。

    由于傳統(tǒng)基因療法的安全性得不到保證,因而迄今也未能作為常規(guī)療法進(jìn)入臨床。

    第二代基因療法:待驗(yàn)證的“基因剪刀”

    既然用病毒攜帶基因不保險(xiǎn),那么,為何不設(shè)計(jì)一種“基因剪刀”把異?;蚣舫哉;蚰兀?/p>

    科學(xué)家的確發(fā)明出了能剪接基因的剪刀,當(dāng)然,這種剪刀并非像生活中真正的剪刀,而是一種酶分子,其名稱(chēng)叫做“重組鋅指蛋白核酸酶”。這種酶可識(shí)別特定的基因位點(diǎn),當(dāng)兩個(gè)識(shí)別位點(diǎn)相距恰當(dāng)?shù)木嚯x時(shí)(6~8個(gè)堿基對(duì)),兩個(gè)單體基因剪刀相互作用產(chǎn)生“酶切功能”,就能定點(diǎn)剪切DNA特定片段,這就是第二代基因療法的原理。

    利用這一療法,不僅可以治療罕見(jiàn)的遺傳病,而且可以治療對(duì)人們危害最大的疾病,如癌癥和艾滋病。

    從表面上看,采用基因剪刀進(jìn)行治療,比傳統(tǒng)的基因療法更好,因?yàn)橹亟M鋅指蛋白核酸酶比第一代基因療法有更大的特異性,即直接對(duì)準(zhǔn)目標(biāo)(靶)基因。但是,利用基因剪刀進(jìn)行基因療法的安全性同樣令人擔(dān)心,因?yàn)榛蚣舻兑灿胁淮_定性。

    美國(guó)加利福尼亞大學(xué)分子生物學(xué)家戴維斯·西格爾認(rèn)為,目前需要確定的是,基因剪刀是否準(zhǔn)確地到達(dá)了人們所希望的治療部位?;蚣舻都热挥屑艚雍吞鎿Q功能,因此沒(méi)有人希望基因剪刀在人體的細(xì)胞中胡亂地剪接,從而導(dǎo)致其他病變,例如癌癥和基因突變。

    為了驗(yàn)證基因剪刀的準(zhǔn)確性,德國(guó)癌癥研究中心腫瘤醫(yī)生克里斯托夫·卡勒對(duì)重組鋅指蛋白核酸酶的治療效果進(jìn)行了試驗(yàn)。他們認(rèn)為,這種基因剪刀的錯(cuò)誤是很難發(fā)現(xiàn)的,因?yàn)樵谥委熤羞@種基因剪刀潛伏在與疾病密切相關(guān)的成千上萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中,所以基因剪刀也可能對(duì)很多正常細(xì)胞進(jìn)行基因剪切,這就可能造成隱患。

    然而,用拉網(wǎng)式的方法查找所有細(xì)胞是否受到剪切是不太可能的。過(guò)去,研究人員要想檢查基因剪刀是否有錯(cuò)誤,就分析基因組中何處出現(xiàn)酶的粘貼(在粘貼處就有可能是基因剪刀在起作用)。卡勒和其同事則采取了不同的方法,把接受治療的細(xì)胞暴露于一種病毒,后者能把它自己嵌合到宿主基因組的斷裂處。然后,他們查找細(xì)胞中的病毒基因,以發(fā)現(xiàn)基因剪刀在何處產(chǎn)生剪切作用。在被檢測(cè)的基因剪刀中,他們發(fā)現(xiàn)基因剪接有兩種“脫靶效應(yīng)”,也就是沒(méi)有對(duì)異常的疾病基因進(jìn)行剪切,反而剪切了正?;?。

    美國(guó)猶他大學(xué)的生物化學(xué)家多娜·卡洛爾認(rèn)為,這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義。因?yàn)檫@表明細(xì)胞中DNA實(shí)際被剪接的位點(diǎn)出現(xiàn)了并非人們想要的結(jié)果。

    美國(guó)哈佛大學(xué)生物化學(xué)家大衛(wèi)·劉采用了另一種方法來(lái)檢查基因療法中非目標(biāo)DNA是否被剪切。他的研究團(tuán)隊(duì)首先篩查病毒DNA庫(kù),以尋找那些可以被基因剪刀剪切的DNA片段。然后,他們?cè)谌祟?lèi)基因組中查找與病毒相似的DNA片段,再把人的細(xì)胞放到培養(yǎng)基中培養(yǎng),以檢測(cè)人的細(xì)胞中的這些DNA序列是否可以被基因剪刀剪切。

    研究人員發(fā)現(xiàn),基因剪刀的剪切范圍比預(yù)期的更廣泛。而且,研究人員測(cè)試的一種酶基因剪刀與HIV臨床治療試驗(yàn)中所使用的酶基因剪刀相似。這一偶然的發(fā)現(xiàn),說(shuō)明基因剪刀剪開(kāi)了與癌癥相關(guān)的一種基因旁邊的DNA。這意味著基因剪刀可能誘發(fā)病人患癌。

    而研制這種酶的桑加莫公司認(rèn)為,他們的基因剪刀是有安全保障的。公司首席科學(xué)官菲利普·格雷戈里指出,自大衛(wèi)·劉和克里斯托夫·卡勒使用基因剪刀并驗(yàn)證它們的效果以來(lái),該公司已經(jīng)進(jìn)一步改進(jìn)了他們的產(chǎn)品。在用于臨床試驗(yàn)之前,桑加莫公司對(duì)這種基因剪刀進(jìn)行了無(wú)數(shù)次的安全檢測(cè),包括把基因剪刀移植進(jìn)150多種動(dòng)物的10億多個(gè)遺傳改造的細(xì)胞中,以觀(guān)察其是否有害或是否有副作用,結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基因剪刀在濫殺無(wú)辜。

    但是,格雷戈里也承認(rèn),目前,他們的基因剪刀還需要進(jìn)行活體試驗(yàn),因?yàn)镕DA不可能放棄這種基因剪刀對(duì)于活體動(dòng)物安全性試驗(yàn)的要求,所以能否廣泛使用這種技術(shù)還有待更多的研究結(jié)果才能確認(rèn)。如果進(jìn)一步的研究能夠解決安全性問(wèn)題,第二代基因療法就只針對(duì)特定的靶基因,而不破壞正常細(xì)胞的基因,這種療法將成為未來(lái)理想的治療手段。

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